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生殖科普丨卵巢功能低下的治疗进展

来源:微精选 编辑:admin 时间:2018-12-12 19:47

摘要

早发型卵巢功能不全(POI),又称卵巢功能低下,是多病因导致的卵泡功能衰竭,对女性内分泌功能和生育能力的影响不容忽视。POI患者因激素水平改变,可出现潮热多汗、月经不调、烦躁失眠以及不孕等症状,除此之外,也增加了罹患心血管疾病、骨质疏松以及心理健康疾病等风险。尽管其发生率只有1/100,但可使POI的女性身心健康和生活质量均受到严重影响,因此早期发现和治疗对POI患者有重要的意义。由于尚未明确其病因,且近年来其发病率呈上升趋势,因此对于POI的治疗仍需要不断的研究和探索,本文对POI的治疗现状及进展进行综述。

关键词:卵巢功能低下;激素替代;卵巢移植:基因治疗

前言

早发型卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency POI),又称"卵巢功能低下",是指40岁以前的获得性高促性腺发育不良。根据2015年12月由欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)起草的"POI处理指南(Guidelineonmanagement of womenprematureovarianinsufficiency),POI被定义为:POI患者包括<40岁的年轻患者(包括Turner综合征)和>40岁的高龄患者,但高龄患者必须是40岁之前发病且女性40岁之前出现卵巢的内分泌功能丧失,其症状表现形式为经期异常(闭经或月经稀发)并伴有促性腺激素的升高及雌激素的降低;其诊断需同时具备月经异常和生化指标异常:(1)月经稀发/闭经超过4个月;(2)两次FSH水平>25IU/L(两次监测时间需间隔4周以上)。据估算,原发性的POI发病率在40岁以前为1~2%。

 

POI与很多潜在的远期并发症密切相关,包括不孕、神经认知障碍以及寿命缩短等。此外,一些未经治疗的POI女性具有较高的心理疾病发病率,如心理应激、焦虑、抑郁等,其幸福指数及生活质量明显下降。对于POI的治疗,一方面给予激素替代以缓解症状、预防远期并发症,另一方面辅以心理疏导以及倡导改善生活方式等,对于有生育要求以及病因明确的POI患者应进行个体化的治疗,随着近年来技术的不断发展,卵巢移植和基因治疗等新的治疗方法或许为POI患者带来了新的希望。


1、激素治疗

1.1激素替代疗法(HRT)


在没有禁忌症的情况下,国内外均推荐使用HRT。一方面,HRT可以缓解因激素缺乏导致的相关更年期症状,提高患者的生活质量,另一方面,降低许多远期并发症,如心血管疾病,骨质疏松和神经认知障碍等的发生。治疗原则以及禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》,其提供了评估和治疗的框架。针对POI,还应遵循以下原则:(1)POI本身即可视为适应证。在自然绝经年龄(50岁左右)前行HRT不增加乳腺癌的风险。(2)POI患者的HRT应按照相应原则持续进行,并应持续治疗至自然绝经的平均年龄,之后可参考绝经后HRT方案继续进行。(3)与正常年龄绝经的女性相比,POI患者行HRT需要更大剂量的雌激素。(4)治疗期间需每年常规随诊,POI患者需要HRT的时间更长,建议选用天然或接近天然的雌激素及孕激素。目前的HRT主要包括单纯雌激素治疗和雌孕激素序贯治疗两种方案。有研究者比较了两种替代疗法对POI患者在改善子宫环境和子宫内膜容受性方面的效果,经过3个月的治疗,应用雌孕激素序贯治疗组对于薄型子宫内膜有更好的效果(4.8mmvs.3.0mm;p=0.002),并且对于子宫内膜容受性有更好的改善。因此单纯雌激素治疗主要用于子宫切除术后的患者,而雌孕激素序贯疗法则广泛用于需要保护子宫内膜的卵巢功能低下者。在给药途经上,有研究表明经皮给药或经阴道给药能够确保循环中的雌二醇更接近生理水平。PopatVB等通过比较雌孕激素联合治疗的POI患者和卵巢功能正常者的骨密度(BMD),指出经过三年的治疗,经皮雌激素补充治疗的POI女性在股骨颈和腰椎的骨密度上与卵巢功能正常组相同。但对于HRT的治疗持续到自然绝经年龄后多久尚无明确指南,长期的HRT治疗有增加乳腺癌、中风等疾病风险,因此进行HRT治疗需严格排除禁忌症,并在治疗期间进行定期评估监测,监测项目包括一般检查(血压及体重)、盆腔检查(妇科检查及阴道超声检查)、乳腺监测(乳腺超声或钼靶检查)、心血管监测(心电图及心脏超声检查)和血液化验(性激素、血糖、血脂、肝肾功等检验)。


1.2DHEA治疗

脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone,DHEA)由中枢神经系统,肾上腺,卵巢卵泡膜细胞分泌,是人体血液循环中含量最为丰富的一种甾体物质。Narkwichean等指出,雄激素可诱导生成颗粒细胞卵泡刺激素受体(FSHR),进而在卵泡募集上起到积极作用。DHEA具有弱雄激素活性,并且可作为雄激素和雌激素的合成底物。对于DHEA的研究已有数十年的历史,在改善卵巢功能、提高排卵质量、增加妊娠率方面已有诸多研究报道。DHEA与血液中胰岛素样生长因子(IGF-1)浓度呈正相关,且DHEA可作为前体物质转化为雌激素,DHEA低下则引起雌二醇水平低下;DHEA可作为雄激素受体(AR)的配体,与FSH一起刺激卵泡分化生长,进而促使卵泡募集。近年来研究表明DHEA对于心血管系统、中枢神经系统有一定的保护作用,此外在情绪调节和维持机体免疫稳定性方面也有一定的积极作用。



2、免疫治疗

免疫因素是POI的病因之一因此免疫治疗对于POI患者也是必不可少的。由于自身免疫系统的功能紊乱,POI与许多自身免疫性疾病紧密相关,例如肾上腺功能减退症、甲状腺功能减退症、甲状腺炎、甲状旁腺功能减退和I型糖尿病等。为了筛查出无症状的自身免疫性肾上腺功能减退,一旦被确诊为POI,便应该检查血清抗肾上腺抗体及抗21-羟化酶抗体并且确保为正常核型。研究比较了POI患者和卵巢功能正常女性的嗜中性粒细胞(NLR)的数量,结果表明POI患者的嗜中性细胞数目明显少于正常女性(p<0.001),并且粒细胞数目较正常者减少1.5倍或1.5倍以上为POI的独立高危因素。NLR也可以帮助鉴别免疫异常,因此可以将POI个例的病因范围缩窄。更准确的POI病因学诊断能够帮助我们建立更为个体化的治疗方案。糖皮质激素被广泛应用于传统的免疫治疗中,糖皮质激素可以通过减少T淋巴细胞的数量特别是CD4+T淋巴细胞的数量,进而达到免疫抑制的效果。但长期的糖皮质激素使用会产生诸多不良反应,如免疫抑制、骨质疏松、内分泌功能紊乱,以及血糖、血脂异常等。因此需审慎考虑利弊关系,个体化使用肾上腺皮质激素。除此之外,通过OttJ等的研究发现:硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)对于甲状腺过氧化物酶抗体阳性的POI女性有一定的治疗作用,在应用雌孕激素替代治疗的同时,辅以DHEA(30mg/d)治疗,三个月后,治疗组甲状腺过氧化物酶抗体水平显著下降。



3生育治疗

3.1促排卵治疗

随着辅助生殖领域的发展,多种促排卵方案被广泛应用于临床治疗中,包括口服促排卵药物,如克罗米芬、来曲唑等,以及注射用促排卵药物如HMG/HCG、GnRH-a等,或口服及注射的综合运用。临床治疗中,在给予雌孕激素补充的基础上,适时应用促排卵药物,以解除高促性腺激素受体的降调作用,通过使颗粒细胞表面上的FSH受体大量增多进而达到增加卵巢敏感性的目的,间接促进卵泡生长发育作用。


3.2卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻技术

对于年轻的POI患者,或者需进行手术或化疗前,可选择卵子冷冻技术来保存生育能力。将未成熟卵泡保存在卵泡前期状态,这样,通过在围排卵期将未成熟卵泡移植,卵泡能够成功的发育成熟。据文献报道显示,24名女性中有9名在将卵泡移植后发育为成熟卵泡。随后对于其中四名女性进行IVF和胚胎移植,其中三名成功受孕,最终两名顺利生产。然而其同时指出,对于选择移植的合适位置和检测POI患者的剩余卵泡数量方面需要进一步的研究。目前胚胎冷冻技术成熟、成功率高,是可靠的辅助生殖技术。操作流程为:在化疗或放疗前行促排卵及超声下取卵,将卵母细胞和精子行常规处理后,进行体外受精或卵母细胞胞质内单精子注射,进一步培养受精卵及胚胎,并培养评价其发育情况,最后在选择发育良好的胚胎进行冷冻保存,直至化疗结束后选择合适的时机进行胚胎移植。


3.3赠卵

卵子捐赠或体外受精-胚胎移植技术是解决POI女性生育难题的最好办法,但目前仅少数国家法律允许。从既往结果看,4个周期的鲜卵试管累计妊娠率高达88%。随着辅助生殖技术的不断发展,冷冻保存的赠卵对于新鲜赠卵是一种补充。冻卵复苏的体外受精,从受孕率和出生率上都和鲜卵周期相接近。


3.4卵巢移植

伴随着现代医学技术的深入发展和飞速进步,初步统计,癌症患者5年生存率有所提高,其中40岁以下的女性癌症患者比例逐渐升高,然而在癌症治疗过程中放疗和化疗等治疗方法仍然存在对女性卵巢功能的不同程度损伤。所以,如何采取适当措施,保留这类女性的卵巢功能已然成为近年来的研究热点。针对这部分患者,可以在做放疗或化疗之前,切取部分卵巢组织进行冷冻保存,等到癌症临床康复后再移植到患者体内,以保留其生殖功能和卵巢的内分泌功能。决定卵巢移植能否成功的关键因素包括:卵巢组织的冷冻保存、移植部位选择以及移植前预处理等。根据卵巢来源,卵巢移植主要分为自体移植、同种异体移植以及异种移植,但由于存在免疫排斥及伦理原则等问题,现普遍应用的为自体移植。这项技术在欧洲已经开展十余年,每次移植后卵巢组织的存活率大约在70%~80%,即便有些患者不能成功妊娠,也能恢复内分泌功能。2015年,1名来自葡萄牙的28岁女性,接受了自体卵巢组织原位移植术,并且其卵巢组织冷冻时间约10年之久,术后获得2个卵子,并成功获得一枚胚胎[22]。我国生殖力保护中心进行的第一例卵巢组织再移植是一位35岁的IB宫颈鳞状细胞癌患者,尽管进行了卵巢移位,但是放疗后她还是发生了卵巢功能低下,该患者于2016年9月接受了自体卵巢移植术,并于同年12月宣布卵巢移植成功。



4、基因治疗

引起POI的异常基因可存在于X染色体上或常染色体上,在对POI患者系谱的调查中发现X染色体缺陷是其主要的遗传病因]。近年来,随着相关基因如脆性X智力低下基因(FMR)、睑裂狭小基因(FOXL2)、卵泡雌激素受体基因(FSHR)和凋亡调节基因(Bcl-2/Bax)等的发现,对于POI的基因治疗成了新的研究热点。晏三华通过将携带Bcl-2基因的慢性病毒载体注入到化疗性卵巢衰竭大鼠的双侧卵巢中,一段时间后,检测发现治疗组大鼠的卵泡数量明显增加,血清FSH和E2与化疗前水平相近。但同时也指出实验组大鼠的卵泡数目和激素水平与正常大鼠相比仍具有明显差异,结果证实Bcl-2基因对化疗性卵巢衰竭大鼠的卵巢功能有部分改善作用。现代医学关于改善卵巢功能的基因治疗手段仍停留于动物试阶段,但应用基因检测技术可以及早发现POI高发家族的相基因携带情况,对于携带有相关基因的女性,建议其尽早妊娠或及早采卵冷冻,为生育能力提供一份保障。除此之外,近年来中医药对于相关基因的治疗也成为研究热点,有研究者发现补肾活血方可通过影响相关基因的蛋白表达水平,达到改善卵巢功能的目的,但其具体的作用机制还有待进一步研究。



5中医治疗

从中医的角度,认为"经水出诸肾",肾主生殖,卵巢功能不全的主要发病机制为肾亏、脾虚、肝郁、气血失调,对于相关文献的统计表明,POI的证型中以肾气不足型最多,紧随其后的为肝肾亏损型,此外阴虚血燥型及气血虚弱型也并不少见,因此根据中医辨型,其主要治疗原则为补肾,疏肝健脾,调节冲任,益气养血。一些中药能够通过刺激卵巢分泌激素,进而起到调节下丘脑-垂体-卵巢轴的作用,例如淫羊藿、覆盆子、何首乌、桑葚等。应敏丽等选取两组各36个POI患者,对照组口服克龄蒙,治疗组口服克龄蒙及中药补肾调经方剂,经过3个月的治疗,治疗组的FSH、LH及E2均有明显下降(P<0.05),且治疗组与对照组相比,卵巢动脉血流阻力指数(RI)明显降低(P<0.05),卵巢血流收缩期峰值流速(PSV)明显升高(P<0.05)。


此外,一项针对于31名POI患者的研究指出,通过每周三次,共3个月的针灸治疗后,研究组的平均FSH(P<0.01)和LH(P<0.01)都有明显的下降,同时血清雌二醇(P<0.01)明显升高。自我焦虑指数也有明显的下降(p<0.001)。但是,由于研究群体只有31名患者,这项结果并不能充分代表POI患者对于针灸的有效性。总之,中西医结合进一步研究POI的病因机理、辨证分型、个体化治疗原则等,发挥中西医优势互补,或将为POI治疗带来新的希望。



6其他治疗

6.1预防骨密度降低

由于雌激素的缺乏,POI患者面临许多慢性并发症的风险,尤其是骨质疏松的风险大大增加。目前已在POI女性中发现和绝经相关的骨转化标志物的变化,这也为制订监测及改善POI患者的BMD(骨密度)提供了依据。关于POI患者的骨转化标志物的研究显示,所有的骨转化标志物,包括骨特异性碱性磷酸酶
(bone-specificalkalinephosphatase,bALP)和I型前胶原肽(procollagentypeIC-peptide,PICP),以及骨形成标志物和I型胶原交联氨基末端肽(cross-linkedN-telopeptidesoftypeI collagen,NTX)均与POI呈负相关性[28]。以年龄30岁,BMD的最高峰值年龄为界分为两组,年龄在30以下的POI患者的腰椎骨质密度评分要明显低于30岁或30岁以上的POI患者
(SD:-1.84±1.47vs.-1.06±0.93;P<0.021)。研究者还发现年纪较轻者较年纪大者POI患者有较高的bALP(骨碱性磷酸酶)(SD:48.99±42.16vs.23.76±10.08;P=0.004)和NTX(纳曲酮)(SD:58.80±21.32vs.41.10±11.37;P<0.001)。雌激素下降也许对于年轻POI女性BMD下降有较大的影响,尤其是这些女性的BMD尚未达到高峰值便开始下降,这会进一步导致POI女性发生骨折的风险增加。结合激素替代疗法,改善生活方式也起到维持BMD的不可小觑的作用,例如负重训练,通过食物或外源性补充钙剂和维生素D,以及戒烟戒酒等等。此外,建议POI患者每6-12个月复查BMD。


6.2遗传和心理治疗

约有20%~30%的POI病例存在家族史。因此应用遗传咨询检测手段对于POI的早发现、早诊断、早治疗有着重要意义。对于年轻的POI患者而言,相对于躯体疾病本身引起的症状,更为严重并且容易被忽视的是心理上的影响,所以对于POI患者我们不仅要给予药物治疗以缓解其身体不适同时还要辅以心理疏导,详尽的了解患者的生活经历和心理状态,及时缓解其心理压力并增加治疗的信心。指南强调,对于POI患者进行心理疏导时要强调其与POF的不同,POI可能有间歇性排卵,有自然妊娠的机会,使患者对于自己的生育能力有足够的希望和信心。


7、小结与展望

近年来,随着社会生活压力增加及环境因素影响,POI的发病率显著升高,然而对于其病因及发病机制我们知之甚少,因此难以从病因学角度入手进行治疗。尽管基因诊断成为近年来的研究热点,但由于其所涉基因数目较多,因此相应的基因治疗难度较大、费用较高,目前尚处于动物实验阶段,未来仍需要大量的实验研究。总体而言,对于POI的早期发现、早期诊断、早期治疗,对于缓解其身心痛苦和预防远期并发症都有重要意义,尤其对于有生育要求的年轻女性而言,卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢移植等技术为解决其生育问题带来来新的希望,虽然赠卵体外受精移植是解决其生育问题的有效案之一,但由于受到法律和伦理学的限制,并未广泛应用于临床治疗。对于POI的病因和治疗值得我们进一步的实验研究,进而根据病因制定个体化的治疗方案,以达到理想的治疗效果。


作者: 洋 杜 赵学魏丹 

来源:现代生物医学进

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