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专家访谈丨王子平教授:NSCLC?IO治疗在ELCC上的新进展

来源:微精选 编辑:admin 时间:2018-11-13 15:04

导读

2018年欧洲肺癌大会(ELCC)于4月11日至4月14日在瑞士日内瓦举行,吸引了包括肿瘤内科、肿瘤放射科、肿瘤外科、临床前研究者以及相关专业领域专家在内的所有业内人士。免疫治疗作为本次大会的主要热点之一,再次取得新的突破,有望成为晚期NSCLC治疗的新标准,对临床实践具有重大和深远的影响。因此,医脉通特邀北京大学肿瘤医院王子平教授为大家介绍2018 ELCC 年会上免疫治疗的最新进展,以下是详细内容。



王子平 教授

主任医师、教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任

中国老年学学会理事

中国老年肿瘤专业委员会执行副总干事长 肺癌分委会副主任委员

全国卫生专业技术资格考试专家委员会委员

非小细胞肺癌NCCN中国版专家组秘书

中华内科学杂志、中华肿瘤学杂志等编委



医脉通:王主任您好,2018年ELCC上,有很多专家学者提出,免疫治疗是晚期NSCLC的新标准。您觉得免疫治疗给晚期NSCLC患者带大的最大获益是什么?

王子平主任:毋庸置疑,免疫治疗给晚期非小细胞肺癌带来的最大获益是生存期的延长。国内外的临床资料显示,晚期非小细胞肺癌的生存时间不容乐观,5年生存率不到5%,也就是说今天我们如果治疗100个晚期非小细胞肺癌患者,到第5年的时候,可能连5个人都看不见,只有4个人能够活到五年,因此患者的生存情况不容乐观。晚期非小细胞肺癌治疗的目的就是要通过各种各样的治疗方法延长患者的生存时间。尽管一些分子靶向药物可以延长患者的生存,但是并不是所有的人都有分子靶向治疗的机会,我们的研究应该涉及到其他没有分子靶向治疗机会的患者。


近些年开发的PD-1单克隆抗体给晚期NSCLC的治疗带来了曙光。我们知道,晚期非小细胞肺癌患者5年的生存率不到5%,而PD-1单克隆抗体的治疗,能够将5年的生存率显著提高,给这些患者带来长期生存的希望。


既往的CA209-003研究显示,病人在经过多线的重度治疗以后再进行PD-1单克隆抗体治疗,5年的生存率仍然能达到16%,所以这是一个非常令人振奋的研究结果。

 

CA209-003研究5年随访数据:Nivolumab治疗晚期既往重度治疗的患者5年OS高达16%

 

在一线治疗失败以后,和标准的二线化学治疗相比,PD-1单克隆抗体也体现出非常好的生存期延长。3年的生存率不管是在鳞状细胞癌还是非鳞状细胞癌,几乎都能提高10个百分点,使生存时间得到明显的延长。而且,对于鳞状细胞癌的二线治疗,PD-L1的表达和疗效没有明显的关系;而对于非鳞状细胞癌,PD-L1表达的升高伴随着患者生存期的延长。这是一个非常有特点的治疗,所以我们在做治疗的时候,要尽量的选择能够让患者获益的人群接受免疫治疗。

 

CheckMate-017/057研究的3年随访OS数据

 

不光如此,在美国前总统吉米·卡特的恶性黑色素瘤的治疗过程当中也看到,经过PD-1单克隆抗体治疗以后,可以使得他的病情得到迅速而且长期的缓解。


这么多的数据告诉我们,免疫治疗实际上是晚期非小细胞肺癌的一个重要的治疗途径,在某种情况下,已经超过了传统的化学治疗。所以,我认为免疫治疗是晚期非小细胞肺癌的一个标准的治疗手段。


医脉通:王主任,那您觉得,免疫治疗能带来这些获益的根本原因是什么?

王子平主任:根本原因是它和传统的化学治疗以及分子靶向治疗的作用机理不同。传统的化学治疗和分子靶向治疗的作用机理是针对肿瘤细胞本身,而免疫治疗针对的是肿瘤细胞生长的微环境。治疗途径不同,临床表现的特点也会不同。如果用化学治疗或者是分子靶向治疗直接杀伤肿瘤细胞,在经过很短的一段时间以后,肿瘤细胞会再次复活,也就是所谓的复发或者转移。


免疫治疗实际上是通过激活和增强人体机体的免疫力来不断的识别和杀伤肿瘤细胞,所以它可以在很长时间之内控制肿瘤细胞的活动。总体来讲,在肿瘤免疫过程当中会形成一个环路,这个环路基本上可以分成以下几个步骤:首先肿瘤细胞会释放抗原,抗原被释放以后,会被抗原呈递细胞(APC)或者叫树突状细胞所吞噬,再经过消化以后得到肿瘤细胞的抗原肽,然后呈递给T细胞,T细胞在被这些抗原激活后被充分活化,活化以后再进入到血流,最后再浸入到肿瘤组织,特异性的识别和杀伤相关的肿瘤细胞。肿瘤细胞被杀伤以后,它会再次释放抗原,所以肿瘤免疫的环路会被逐渐的自我放大。与此同时,一些活化的细胞毒性T细胞会分化形成记忆T细胞,也就是说在抗原不在的时候,这些记忆型的T细胞还会对肿瘤组织产生高度的监督作用,所以能在很长的时间之内让患者的肿瘤得到良好控制。

 

肿瘤-免疫循环

 

免疫治疗持续缓解机制。a. 抗肿瘤免疫应答不断循环持续; b. 免疫记忆的产生

 

医脉通:王主任,2018年ELCC公布了很多研究数据,都体现了免疫治疗NSCLC能给患者带来长期生存获益,能否请您简单总结一下呢?

王子平主任:在2018年ELCC大会上有四个研究值得关注。


第一个研究是PACIFIC研究。针对不能手术的局部晚期非小细胞肺癌,同步化放疗是目前的标准治疗模式,既往还有一些争论,在同步化放疗以后是否用化学治疗作为一个巩固治疗?近些年来,基本上认为化放疗同步以后就可以进行观察,用不着用化学治疗做巩固治疗。但是今年公布的PACIFIC研究发现,化放疗同步以后,如果用PD-L1单克隆抗体做巩固治疗,可以让患者的PFS得到比较明显的延长[Durvalumab较安慰剂可显著延长PFS(16.8个月vs.5.6个月)]。不光如此,今年公布的数据还提示,用这种治疗的方法可以让患者的一般状况得到缓解,肿瘤的进展和出现不良反应的情况可以得到长时间的推迟。


第二个研究就是KeyNote-024研究。对于晚期非鳞状非小细胞肺癌,对于有PD-L1表达≥50%的患者,如果我们一线使用PD-1单克隆抗体(Pembrolizumab),他的生存时间要优于标准的化学治疗。这个研究还告诉我们,如果这个病人进行了交叉,实际上他的生存时间仍然得到了显著的延长,不管用哪种统计学的方法都证实了一线选择PD-1单克隆抗体,生存期可以得到显著的延长。

 

KeyNote-024研究的OS获益

 

第三个研究就是IMpower-150研究,这个研究实际上最主要的是对比了化疗+抗血管生成治疗+免疫治疗(Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗)和单纯的化疗+抗血管生成治疗(贝伐珠单抗+化疗)。研究结果显示,PFS可以得到明显的延长[相比单纯的贝伐珠单抗+化疗,Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗可显著延长PFS(8.3个月 vs. 6.8个月,HR 0.62 ; 95% CI: 0.52-0.74; P < 0.0001)]。这个研究主要的问题就是四个药的联合,会不会出现比较明显的不良反应?另外一个,针对延长的生存时间,今后对药物经济学上是不是还有它自己的特点?有待于以后进一步的解读。


今年会议另一个值得关注的研究是POPLAR研究, POPLAR研究也是将Atezolizumab和标准的二线多西他赛进行比较,是第一个PD-L1药物进行NSCLC二线治疗的数据,这个数据和CheckMate 017和057的研究结果基本上是类似的。


以上就是我今年所关注的四项临床研究。

 

POPLAR研究3年随访数据


医脉通:王主任,2018年ELCC上提到了一项对比免疫治疗不同给药频次治疗NSCLC的研究——CheckMate 384,能否请您介绍下,减少免疫治疗的给药频率是否会影响疗效?

王子平主任:随着PD-1和PD-L1单克隆抗体进入到临床的时间越久,如何方便使用PD-1或PD-L1单克隆抗体,逐渐引起人们的关注。到目前为止,PD-1或者是PD-L1单克隆抗体的用法基本上都是两周或者三周给药一次,nivolumab近来被批准用于四周使用一次。通过既往的研究我们知道,持续性的免疫治疗要优于一年的治疗,越是长久的使用免疫治疗,患者就获得更长时间的生存获益。在间接使用PD-1或者PD-L1单克隆抗体的时候,如果能把间隔时间延长,是不是可以让患者获得同样的治疗效果?已有药代动力学研究发现,采用这种长时间的间隔治疗和两周给药一次方案相比,从疗效和安全性上来讲都没有明显的差别。

 

目前常用PD-1/PD-L1抑制剂的给药剂量和方式

 

如果我们能够让患者用药间隔时间延长,使用PD-1或是PD-L1单克隆抗体进行治疗的话,无论是对医生、对病人都是非常方便的,这样的治疗方法能够让患者在很长的时间内使用到PD-1或PD-L1单克隆抗体。针对这一问题,本次2018ELCC大会上报道的CheckMate 384研究进行了相关的探索,针对前期治疗一段时间且没有进展的患者,可被随机分组到nivolumab 240mg,每两周一次或者480mg,每四周一次,我们也期待这个研究能够得到一个比较好的结果。如果如此,患者便能够在比较长的时间之内,在间隔比较长的时间情况下接受治疗,势必可以让患者能够耐受更长时间的治疗,且能够获得更长时间的生存获益。


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