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嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T 细胞)治疗是一种T细胞过继免疫治疗技术，该疗法通过基因工程技术对患者外周血T细胞进行加工，使其表达CAR，然后回输到受者体内，以非主要组织相容性复合体依赖方式识别抗原对肿瘤细胞进行杀伤，达到治疗疾病的目的。目前，CAR-T已经被用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及急性髓细胞白血病等血液系统恶性疾病的治疗。对难治/复发血液系统恶性疾病患者而言，多数学者主张应用CAR-T治疗使患者获得血液学缓解，尤其是微小残留病阴性后，应该桥接异基因造血干细胞移植以达到治愈疾病的目的。

T细胞免疫是获得性免疫的一种，与天然免疫不同的是，它作为人体抵抗外侵的第二道防线，是这道防线的主力军，同时也是人体获得持久免疫的卫士。正常情况下，它能识别被抗原提呈细胞捕获的异物或者癌细胞，将它们直接杀死。

讲到这里可能就有人有疑惑了：既然T细胞这么骁勇善战，那还需要CAR来干嘛？

的确，T细胞虽然杀灭异己细胞的能力很强，但这有个前提，就是T细胞在杀灭这些异己细胞之前需要识别出这些异己细胞，也就是识别这些异己细胞表面的异常小片段。而这些小片段被一种叫做MHC的分子扶持着，T细胞确认这些小片段后，就会结合MHC，激活自身，杀伤异己细胞。但是，肿瘤细胞所表达的癌片段往往不能引起T细胞的重视，主要原因有：①癌片段表达量很低，逃过T细胞的识别和结合；②T细胞在成熟过程中就已经把癌片段错认为自己人了；③T细胞衰老或被抑制，导致其杀伤力减弱等等。

所以，骁勇善战的T细胞也不是万能的。但这难不倒迎难而上的科研人员们，既然无法从MHC的途径杀伤肿瘤细胞，那我们就另辟蹊径：找到一些不依赖MHC，但又表达在肿瘤细胞表面的特异性标记物作为靶点！由此，科研人员设计出专门针对某靶点的一把枪杆子，装在T细胞上，这样就形成了CAR-T细胞。

因此，CAR-T细胞实际上就像是在普通的T细胞上加上GPS导航，让它能够直接找到癌细胞并将其杀死。

①治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁;

②多靶向更精准。CAR-T既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制;

③杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用;

④杀瘤效果更持久。新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

CAR-T细胞疗法是目前最先进的癌症治疗方法之一，也是被誉为最有希望征服癌症的方法之一，一经问世便引起巨大轰动，很多人都认为以后人类再也不用惧怕癌症，癌症患者也有了更多生的希望。然而，这些都不是绝对的，就目前而言，CAR-T细胞疗法还面临着几大风险与挑战：

首先，在癌细胞辨别方面，我们依旧无法很有效地辨别出所有癌细胞与正常细胞。T细胞识别的信息是消灭癌细胞的重要证明，如果找不到这个独特的身份信息，那么就很有可能会杀死其它正常的细胞，造成“误杀”。比如，已被美国FDA批准上市的三种CAR-T产品,它们的靶点都是B细胞表面的CD19抗原,用于治疗B淋巴系肿瘤。但是CD19还存在于大多数正常B细胞，如此，CAR-T就会同时杀死正常的B细胞，造成患者B细胞缺失，容易引起感染。

又比如，最近已有报道在人类大脑里有一种细胞表达CD19抗原,当CAR-T通过血流进入大脑时,会打击该细胞,如同杀伤表达CD19的正常B细胞一样,从而在大脑里发生炎症反应,即所谓的神经毒性。

其次，CAR-T细胞虽然都来自自体的T细胞，但我们在给T细胞装配“CAR”的时候，一般都需要引进新的蛋白，而这些新的蛋白有可能会被机体识别成“入侵者”，继而激活机体的免疫反应，杀死这些“入侵者”。这样一来，癌细胞还没被杀灭，CAR-T细胞倒先被自己的伙伴消灭掉了。

再者，给正常的T细胞装上“CAR”之后，T细胞就可能会“膨胀”了：CAR-T细胞在血液中“超速行驶”，会给体内正常的秩序带来严重的麻烦，这可能会引起患者的严重不适。

最后，CAR-T细胞疗法还会带来一些副反应。有些反应是CAT-T治疗的共性，比如细胞因子释放综合征：CAR-T细胞不仅自己会分身术（不断复制），还会召唤自己的小伙伴——细胞因子一起战斗，它们互相促进。CAR-T细胞看到越来越多的细胞因子很开心，就复制的更多；细胞因子看到CAR-T细胞这么给力，也分泌的越来越多。这些细胞因子可随血流到达全身各处，激活上皮细胞，产生细胞和组织缺氧缺血的全身炎症反应。不过在大多数情况下，这些副反应都可以在积极的治疗下发生逆转。

专家简介

深圳大学总医院 血液肿瘤科 副主任

深圳大学血液病研究所 副所长

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会 常委兼秘书长

深圳市医学会血液病学分会 副主任委员

深圳市健康管理协会血液专业委员会 副主任委员

深圳市健康管理协会细胞免疫学专业委员会 副主任委员

美国俄亥俄州立大学访问学者