1846-伴有GLI1基因重排(PANX3::GLI1转录本)和MDM2基因扩增的恶性上皮样肿瘤
摘要
我们在此报告一例发生于翼腭窝的上皮样肿瘤，患者为一名13岁儿童，携带PANX3::GLI1融合基因和MDM2扩增基因。已检测到的嵌合基因可以解释观察到的成骨分化迹象。我们讨论了骨源性肿瘤和软组织肿瘤的上皮样形态学鉴别诊断的挑战。我们的病例是第一个具有这种遗传异常的肿瘤的报道，它将补充罕见的GLI1-重排肿瘤谱系。
介绍
GLI1重排肿瘤表现为异质性罕见肿瘤，包括上皮样细胞间充质肿瘤（epithelioid cell mesenchymal neoplasm）、胃母细胞瘤（gastroblastoma）和巢状血管球样肿瘤（nested glomoid neoplasm），其特征是临床表现、形态和免疫表型有显著差异，目前诊断的挑战。此外，含有GLI1基因的12q13.3染色体位点和邻近的12q13-15位点在癌基因中富集，并且在各种类型的癌症中经常发生异常（扩增或重排）。在这里，我们报告了一个13岁女性青少年的翼腭肿瘤，具有上皮样形态和PANX3：：GLI1重排，与12q13-15染色体区域的高水平扩增共存，包括MDM2和CDK4基因。所描述的肿瘤明显偏离了任何已知的实体。
病例报告
一名13岁的女性有一个主诉无痛，缓慢生长的肿瘤在左颞叶超过几个月。超声（US）检查显示有一个实性、异质性、防御良好的肿瘤，大小为50×35×42 mm。计算机断层扫描（CT）和磁共振（MRI）扫描均显示左侧翼腭窝出现肿块，扩散至左侧颞下窝和左侧中颅窝（图1）。
图1.计算机断层扫描和磁共振成像显示左侧翼腭窝出现肿块，并扩散至左侧颞下窝和左侧中颅窝。它使左蝶骨的大翼和左颞骨的鳞状部分（高达13 mm）变形，压迫左颞叶，没有明显的侵入性生长。肿瘤大小：36×35×34mm（22.3ml）。t1加权系列上质量等密集，t2加权和STIR系列上质量超密集，造影剂积累不均匀。在分散加权图像上，质量为高强度，融合系数等于0.58×103 mm2 /s
图2.病理结果。低倍镜显示多结节性生长模式(A)，由不规则的薄胶原带分隔的肿瘤细胞区域(B)。肿瘤细胞具有上皮样特征，胞浆不规则。细胞核从圆形到卵圆形，核仁突出(C)。在某些区域容易可见钙化的细胞间基质（D、E、F）。
图3.免疫组化检查结果。CDK4 (A)、p16 (B)和SATB2 (C)强染色
图4.本病例的分子遗传学总结。(A)11号染色体等位基因状态图和染色体状态图，q23.3q24.2位点焦点拷贝数增加（4×），q24.2q25病灶丢失（1×）。蓝色箭头表示PANX3基因。(B)，12号染色体的q12q13.3、q22和q23.1位点（3×）；q21.1q21.33位点（4×）；q13.3q15（包括CDK4基因）和q21.1位点（8×），q15q21.1扩增（13×，包括MDM2基因），q24.31q24.33区域缺失（1×）。GLI1基因用红色箭头表示。基因的规模并不大。杂合性缺失的区域在等位基因状态图上用红色突出显示。(C)在Arriba 2.1.0软件中可视化的新型PANX3：：GLI1融合转录本的示意图表示。在融合过程中没有保留任何蛋白结构域。内含子没有达到规模
图5. FISH研究说明了GLI1分离的(A)和MDM2扩增的(B)
肿瘤细胞检测的成骨细胞分化标记物SATB2、CD99、Cyclin D1、MDM2、CDK4、p16和CD56均呈阳性（图3）。INI1的表达被保留。其余的标记物在肿瘤细胞上呈阴性。
讨论
涉及GLI1的融合最近在不同类型的不同解剖定位和组织连接的肿瘤中被描述。这些肿瘤在恶性程度、形态和免疫组化特征上也有所不同，包括胃母细胞瘤、丛状纤维黏液瘤、周细胞瘤亚群和其他软组织肿瘤。GLI1基因编码锌指转录因子，是增殖性SHH通路的一种效应因子。PANX3基因编码Pannexin 3，该基因作为间隙连接和半通道的结构成分，参与成骨分化。因此，PANX3和GLI1基因融合在一起的存在可以解释不同的致癌事件，以及肿瘤成骨细胞（成骨）分化的迹象。
在这篇报道中，我们展示了一个13岁的儿童翼状颞窝肿瘤，具有上皮样特征，成骨的形态学迹象，以及某些遗传畸变，包括GLI1易位和MDM2扩增。
广泛的肿瘤，包括癌和间充质肿瘤，可能主要由具有上皮样形态的细胞组成。在这个特殊的病例中，常见的诊断列表包括骨肉瘤、形态学不典型特征的尤文氏肉瘤、骨未分化小圆细胞肉瘤、具有上皮样特征的原发性软组织肿瘤和癌。
传统的骨肉瘤（OS）是一种恶性肿瘤，至少可以产生类骨/骨。所描述的肿瘤具有骨样基质和成骨细胞特征（SATB2）的证据，然而，缺乏任何明显的非典型细胞学和/或极高的有丝分裂活性。在我们的病例中，低级别骨肉瘤（LGOS）中MDM2和CDK4基因的扩增可以被认为是一个潜在的分化诊断特征。LGOS非常罕见，可细分为骨旁OS和低级别中央骨肉瘤（LCOS）。只有一篇报道描述了口腔颌面部去分化的骨旁OS。LCOS在二三十年中占所有OSs的1-2%，主要见于长骨的干骺端。累及下颌骨和轴向骨和小管状骨是罕见的。据我们所知，只有一份报告描述了颌骨变性的LCOS。在本例中，肿瘤位于骨内，但没有典型的LCOS征象。
从软组织肿瘤组和未分化的骨小圆细胞肉瘤，包括尤文氏肉瘤，在BCOR改变的肉瘤和间充质软骨肉瘤中可以观察到成骨。在我们的病例中，肿瘤不表达BCOR、TLE1和NKX2.2，通过RNA测序，没有检测到病理遗传畸变。
文献描述了具有GLI1改变的肿瘤的免疫组化特征，显示出明显的多样性和缺乏特异性。尽管最初的研究描述“周细胞瘤（pericytomas）伴有易位（7；22）”表明存在SMA表达，进一步的研究并没有证实这一特性的稳定性。在所有标记物中，CD56阳性反应是最常见的，这在几乎所有肿瘤和p16过表达。在大约一半的病例中可以观察到S100蛋白的表达。
由Agaram等人的研究。包括10例GLI1扩增经常与CDK4和MDM2基因的共扩增相关，并代表了SHH致癌激活的另一种遗传机制类似于GLI1的重排。在上述病例中，CD56、MDM2和CDK4表达，GLI1与PANX3融合，伴随着GLI13’部分的拷贝数增加（这可能是重排的触发器），以及CDK4和MDM2基因的扩增。一般来说，基因融合和高水平的扩增被认为是独立的致癌驱动因素，然而，在某些实体中可能共存。然而，嵌合结构可能出现是因为涉及广泛的拷贝数改变（如染色体突变性断裂重组），涉及特定的基因组区域，而在肿瘤的分子发病机制中没有功能。剔除CDK4、MDM2、HMGA2等基因的染色体12q13-12q15经常发生拷贝数变化。这些畸变经常伴随着基因在增益或扩增区域的融合结构。这些融合在肿瘤发生中并不起重要作用。在报道的病例中，GLI1和PANX3基因位于不同的染色体上，复杂的遗传改变（缺失/易位/增益）导致了PANX3：：GLI1融合的形成。此外，GLI1序列并没有影响获得的位点，而是位于拷贝数不等的片段之间（如图4所示）。因此，我们认为PANX3：：GLI1融合不是作为与12q12-12q21.33拷贝数增益相关的乘客基因事件，而是作为自主的致病事件。深度表征的MALAT1::GLI1经常涉及GLI1的6 – 12外显子和锌指结构域（7 – 9外显子）；然而，它失去了SNAG域和susu相互作用域。在我们的例子中，GLI1的锌fnger域丢失。同时，GLI1蛋白的核输出序列和TAF9结合域仍然保留。因此，我们可以得出结论，PANX3：：GLI1融合蛋白并不是作为抑制SHH通路的转录因子，而是作为一种正常的PANX3蛋白驱动成骨，在细胞质/细胞膜中发挥作用。
Konovalov D, Sharlai A, Panferova A, Korobova D, Rogozhin D, Druy A. Malignant epithelioid neoplasm with GLI1 gene rearrangement (PANX3::GLI1 transcript) and MDM2 gene amplification. Virchows Arch. 2024 Oct 23. doi: 10.1007/s00428-024-03949-8. Epub ahead of print. PMID: 39441379.
1847-①硬化性导管内乳头状瘤病例
导管内乳头状瘤可能显示明显的硬化，如下所示。包埋的上皮成分可能模拟浸润性癌。
②-利什曼病（Leishmaniasis）
利什曼原虫（Leishmania amastigotes）：在组织样本中，利什曼原虫通常位于组织巨噬细胞（histiocytes）内，有时也可在细胞外观察到。
③-交界性肿瘤、上皮性卵巢癌及其相似的正常组织的主要组织学亚型
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1848-胃增生性息肉骨化生的罕见病例——病理学总是令人惊讶！
1849-炎症性肠病中的锯齿状上皮变化可能携带与相关异型增生和癌症相同的 TP53 突变。PMID：35753410、33727167。
1850-①子宫内膜异位症中的非典型细胞
– 存在于高达 22% 的子宫内膜异位症中
-通常与肿瘤无关
– 类似于子宫内膜息肉表面的反应性异型性
②-棘球蚴囊肿/包虫病（Echinococcal cyst / Hydatid disease）
囊肿形成：包虫病的最显著特征之一是囊肿形成。在包虫病的早期，寄生虫的卵蛋白经过人体免疫系统的防御，形成囊泡结构，称为囊蚴。这些囊蚴可以在人体内生长，最终形成较大的囊肿。
组织坏死：由于包虫寄生在人体组织内，对组织造成直接的破坏。在感染早期，人体组织会发生坏死，导致众多炎症反应的发生。
纤维增生：在包虫囊肿周围，人体组织会产生大量的纤维组织，形成纤维囊肿。这些纤维囊肿可以包裹和限制寄生虫的发展，但也可能对周围组织造成一定的损伤。
肉芽肿性病变：病变组织显微镜下可见泡状棘球蚴虫体呈球形囊泡状结构，病变周围组织萎缩、变性伴大量炎症细胞浸润，不同时期的病变混合存在。
钙化和坏死：晚期陈旧性病变可见粉尘状钙化和大片状坏死，其中可见部分残留的囊泡结构。
