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肿瘤免疫治疗已有超过一个世纪的历史。自19世纪90年代开始，通过细菌感染乳腺癌患者拉开了肿瘤免疫治疗的序幕。然而，直到2010年代，免疫检查点分子如CTLA-4和PD-1/PD-L1的单克隆抗体应用于临床，免疫治疗才真正成为治疗肿瘤的主流手段。

尽管如此，现有的免疫治疗手段在实体肿瘤，尤其是乳腺癌中的应答率和持续反应效率仍然较低。原因在于这些治疗手段依赖于体内已存在的能够识别肿瘤的免疫细胞，如CTL细胞和NK细胞。那怎样才能产生这些效应，关键在于这些免疫细胞是否能够识别癌细胞，即肿瘤抗原。

RNA疫苗的核心在于将肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原传递给机体的免疫系统。这些抗原分子通常是多肽或蛋白质片段，利用RNA作为载体，在体内或体外翻译出来。

RNA疫苗的发展历史跨越了半个多世纪，从50年代DNA双螺旋结构的发现，到61年mRNA的发现，再到体外使用mRNA载体感染树突状细胞，以及将mRNA制成产品直接递送到体内，RNA疫苗技术不断进步。

目前，RNA疫苗在免疫治疗中备受关注，尤其是在黑色素瘤治疗中已显示出临床效果。例如，FixVac疫苗使用liposomal包裹RNA，已在临床上使用，并显示出与PD-1抗体联合使用时的部分病人有响应效果。此外，mRNA-4157疫苗与帕博利珠单抗联合使用在黑色素瘤的治疗中也显示出显著效果。

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目前，许多临床医生和科学家正在寻找肿瘤特异性抗原。传统方法是通过突变基因寻找，而个体化RNA新抗原疫苗在胰腺癌的一期临床试验中已证明安全，并能延长无进展生存期，显示出其有效性。

另一种方法是将mRNA直接电转的树突状细胞用来激活抗原，用于治疗恶性肿瘤。

mRNA疫苗在治疗恶性肿瘤方面仍处于初期阶段，目前已有获批或正在进行临床研究的疫苗，主要应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和具有微卫星稳定性的结直肠癌，均显示出一定效果。然而，对于乳腺癌，目前还没有有效的mRNA疫苗在临床上使用，尽管已有HER-2多肽疫苗在不同HER-2表达水平的患者中产生免疫反应。

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与其他疫苗相比，RNA疫苗能够同时诱导抗体产生和激活细胞毒性淋巴细胞，且抗原表达速度快、效率高。然而，RNA分子在体内的稳定性差，容易被降解，且免疫源性较高。

目前，环状RNA作为一种新型RNA分子，具有更高的稳定性和较低的免疫原性。它能够刺激辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞，激活两种不同的免疫途径。尽管如此，环状RNA疫苗目前仍处于起步阶段，尚未实现大规模生产。

为了优化RNA疫苗并推向临床试验，研究者们集中在以下几个关键部分进行优化。

首先，在肿瘤抗原的选择方面，研究者们面临着肿瘤相关抗原和肿瘤特异抗原的选择难题。肿瘤相关抗原虽然在肿瘤中普遍表达，但其免疫原性较低，因为正常细胞中也有表达；而肿瘤特异抗原虽然免疫原性高，但其在患者中的共享程度较低，这导致了个体化筛选的成本高昂，限制了其在疫苗开发中的应用。为了解决这一问题，研究者们开始探索非编码蛋白基因的肿瘤暗物质抗原，这些抗原通过非经典翻译产生，有望成为新的疫苗靶点。

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在RNA合成和翻译效率方面，环状RNA疫苗因其稳定性高和免疫原性低而受到关注。环状RNA疫苗在肿瘤细胞中表达，例如在乳腺癌中有60%到80%的细胞表达，使其成为天然的RNA疫苗分子的选择。在合成RNA分子方面，传统的T4 RNA连接酶方法适合实验实用，但其效率较低，不适合大规模生产。为了提高RNA合成的效率，研究者们正在开发新的方法，例如合成的intron酶，其效率比天然酶高出30到80倍，更适合工业生产。

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为了改善RNA疫苗的稳定性和降低其免疫原性，研究者们采用了假尿嘧啶修饰RNA分子的方法，以减少炎症反应、降低免疫原性、增强mRNA的稳定性。这种修饰方法已经成功应用于mRNA疫苗，如新冠疫苗，并被证明是安全的，可以用于临床。

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在RNA递送的高效性及靶向性方面，RNA药物递送一直是一个技术挑战。目前，成熟的技术包括脂质纳米颗粒和多聚物纳米颗粒等递送系统。研究者们还在探索新的递送策略，如光诱导纳米颗粒，以提高RNA疫苗的递送效率和靶向性。

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在联合免疫增强策略方面，研究者们正在探索疫苗与佐剂或免疫检查点分子抑制剂的结合使用，以增强抗肿瘤免疫效果。此外，联合使用受体激动剂或Sting佐剂也是提高RNA疫苗治疗肿瘤效率的有效策略。

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◆解析肿瘤“暗物质”有助于筛选高效安全的肿瘤特异抗原。

◆环形RNA疫苗稳定性高、免疫原性低、表达抗原水平持久，是未来肿瘤疫苗的发展态势。

◆通过对RNA疫苗进一步的优化设计，可实现快速大量生产，有望成为有效安全的肿瘤治疗手段。

宋尔卫院士 CSCO 年会现场分享▼