同源重组修复缺陷 (HRD) 可导致细胞水平的DNA双链断裂损伤修复途径发生障碍，造成基因组和染色体不稳定，表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感。通过HRD检测，临床可以更准确地识别PARP抑制剂等治疗的潜在获益人群，进而优化治疗决策，提高治疗效果。

HRD作为恶性肿瘤常见的分子标记，在多种癌症中以不同频率发生，以卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌最为普遍，其中约有50%的卵巢癌患者为HRD阳性[1]。《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识 (2021版) 》[2]指出，HRD已成为晚期卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂的重要生物标志物，也对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的PARP抑制剂和铂类药物的临床用药具备一定的指导价值。

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图：PARP抑制剂的作用机理[3]

规范进行时

HRD检测质控和标准化项目

PARP抑制剂等靶向药物促进了癌症的精准治疗，而HRD的准确检测是保证精准用药的前提之一。HRD检测的方法包括HRR相关基因突变检测、基因组瘢痕、突变谱系分析，但该检测目前国内外尚无统一标准，不同的HRD评估方法与评分算法是非等效的，在疗效预测效能、检测结果一致性等方面尚缺乏标准化验证方案，在临床应用与诊疗实施上仍存在挑战和局限性。HRD检测的质量控制及标准化建设已迫在眉睫。

为此，我国多家权威机构已经合作开展相关项目，逐步更新适合中国人群的HRD检测规范共识。

01

HRD一致性评估与质量控制项目

 “HRD一致性评估与质量控制项目”由国家病理质控中心 (PQCC) 指导，由北京协和医院病理专家梁智勇、复旦大学附属肿瘤医院病理专家周晓燕牵头，联合业内企业等共同开展，旨在评估院内病理科、检验科、分子诊断中心各实验室HRD检测能力及一致性，促进和规范国内HRD检测。

“HRD一致性评估与质量控制项目”于2022年10月启动，由各医院院内临床实验室对标定的样本进行HRD检测分析，项目专家小组进行检测结果评估。该项目于近期公布了2023年HRD室间质评的初步结果：共有116家实验室参与，其中109家实验室进行了结果回报；参评单位采用不同的NGS平台和Panel进行检测，总体合格率为85.32%，不合格率14.68%；不合格类型包括HRD状态假阳 (16家) 和BRCA突变假阳性 (6家)，不同NGS平台的HRD检测准确率存在一定差异，有待进一步优化和完善。

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02

中国HRD标准化项目

“中国HRD标准化项目”由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院、中国食品药品检定研究院、中国抗癌协会病理专委会、北京肿瘤学会病理专委会共同发起，旨在形成泛癌种HRD标准化的指导性文件，规范临检机构的HRD检测，推动临床落地应用。

该项目于2021年11月启动，分三个阶段实施[4]：第I阶段围绕HRD的使用，建立HRD标准化共识。第II阶段项目分为IIa/b (细胞系参考品评价HRD检测方法的准确性) 和IIc (回顾性卵巢癌临床样本验证方法的准确性、疗效) 两个方向展开。第III阶段将基于1-2个回顾性/前瞻性、多中心、多臂、开放标签临床研究，探索矫正后HRD检测是否可在卵巢癌中复现优势获益人群。

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图：中国HRD标准化项目流程图[4]

2023年2月，“中国HRD标准化项目”第一阶段成果发表在Genomics Proteomics & Bioinformatics，回顾了HRD的定义、评估方法、临床应用、检测挑战以及评估方法的优化和标准化，为HRD评估的标准化提供理论依据[4]。文章提出目前涉及HRD评估的优化和统一有三个问题亟须解决：确定HRD评估的最佳测序方法，进一步优化最适合检测HRD的样本类型，制定中国患者HRD评估临床验证切实可行的方法和标准。

对HRD的精确评估，将进一步改善肿瘤诊断和治疗，使越来越多的患者受益。我们期待HRD检测规范化、标准化的相关指导性文件发布。

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华大基因已推出基于中国人群

突变特征的HRD检测

华大基因于2020年推出了HRD检测技术 (GSA) 产品：华然迪® HRD score检测。HRD score可综合评估LOH、TAI和LST，通过检测数十万个基因组SNP位点的突变情况，全面评估HRD状态。复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队与华大基因合作，开展了国内首个卵巢癌患者HRD状态与含铂化疗相关性的前瞻性研究，发现基于HRD score检测的结果可精准预测我国卵巢癌患者铂化疗敏感性，该成果于2023年发表在Journal of Ovarian Research[5]。

华大基因独立开发的GSA算法可以通过NGS计算肿瘤样本的纯度和倍性，反映肿瘤样本的基因组不稳定性程度和大规模拷贝数变异。临床样本结果显示，GSA算法计算的综合HRD评分的准确度和灵敏度均表现良好，与Affymetrix OncoScan™检测相比准确率为98%，与BRCA1/2缺陷状态相比灵敏度为95.2%[6]。

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图：HRD评分 (华然迪® HRD score检测)、

HRR突变和HRD状态与铂化疗疗效的关系[5]

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表：自主研发的HRD检测产品性能与临床验证数据

发布在即

《卵巢癌分子病理检测临床应用指南》

近期，奥拉帕利新适应症“靶向药奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌”已正式纳入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》，有望为更多HRD阳性的卵巢癌患者带来福音，这也对HRD的规范检测提出了更高、更迫切的要求。

即将发布的《卵巢癌分子病理检测临床应用指南》为HRD检测的规范应用带来了新的指导方向。2023年12月，复旦大学附属肿瘤医院病理科周晓燕教授首度介绍了该指南内容[9]。指南强调，约一半的卵巢癌患者为HRD阳性，可能从PARP抑制剂中获益，因此临床HRD检测尤为重要。目前已有多个PARP抑制剂获批用于卵巢癌的治疗，明确PARP抑制剂在HRD综合状态阳性患者中具有显著的抗肿瘤活性，成为晚期卵巢癌一线及铂敏感复发化疗有效后维持治疗的方案。BRCA/HRD检测对卵巢癌维持治疗药物选择具有重要意义。

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图：卵巢癌分子病理检测策略与路径图[9] 

作为打通分子病理-临床端的指南，《卵巢癌分子病理检测临床应用指南》的发布将为我国广大科研和医务工作者带来更切实的临床解决方案，帮助我国卵巢癌HRD检测规范化水平进一步提高。

展望

基于临床的迫切需求，我国正积极建立HRD检测规范或共识，努力为开展HRD检测提供更多理论和实践依据。《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识 (2021版) 》规范了HRD检测的设计和报告细节，建立起HRD检测临床应用的规范化指导文件；“HRD一致性评估与质量控制”项目可帮助了解我国院内HRD检测现状，促进HRD产品遵循高质量标准研发；“中国HRD标准化项目”精准定义HRD，并以前瞻性视角关注HRD标准的建立。一系列指南共识与质控研究的发布，将为我国HRD检测及肿瘤精准诊疗带来规范性参考。

我们相信，HRD检测规范化之路虽然充满了挑战，但在众多领域专家的共同努力之下，必将前景可期！

*文章来源自：测序中国

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华然迪™-HRD score同源重组缺陷检测

华大基因在PARP抑制剂伴随诊断领域具有深厚的积累。自2013年起，率先推出了BRCA基因检测，并逐步完成了PARP抑制剂相关的分子标记物HRR和HRD的全产品布局。华大基因作为国内所有上市PARP抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利中国注册药物临床试验的BRCA、HRD中心检测机构，多次满分通过国内外各项室间质评，确保了检测服务的卓越品质。华大基因为肿瘤临床伴随诊断提供一站式检测方案，助力卵巢癌患者的精准诊疗。

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参考文献：

[1] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会, & 中华医学会病理学分会. (2020). 上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识. 中国癌症杂志, 30(10), 841-848.

[2]《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）》，中国癌症防治杂志，2021年8月第13卷第4期

[3]Sonnenblick A, de Azambuja E, Azim HA Jr, Piccart M. An update on PARP inhibitors—moving to the adjuvant setting. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(1):27-41.

[4]Patient Assessment and Therapy Planning Based on Homologous Recombination Repair Deficiency. Genomics Proteomics Bioinformatics. Volume 21, Issue 5, October 2023, Pages 962–975, https:///10.1016/j.gpb.2023.02.004

[5] Homologous recombination deficiency status predicts response to platinum-based chemotherapy in Chinese patients with high-grade serous ovarian carcinoma. J Ovarian Res, 2023

[6] GSA: an independent development algorithm for calling copy number and detecting homologous recombination deficiency (HRD) from target capture sequencing. BMC Bioinformatics 22, 562 (2021)

[7]Chen D,et al.BMC bioinformatics,2021,22(1):1-19

[8]Feng Z.et al.J Ovarian Res.2023;16(1):53.

[9]https://mp.weixin.qq.com/s/zDJGBeC0SbM_e344wZRuYA