慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）最常见且严重的并发症之一。在中国，T2D相关CKD已成为新增血液透析患者的主要原因且比例持续上升。炎症和纤维化在T2D相关CKD的发生发展中起着关键作用，但既往缺乏有效的靶向治疗药物。非奈利酮作为一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），通过抑制盐皮质激素受体（MR）的过度活化，实现精准抗炎和抗纤维化作用，已被国内外权威指南推荐作为T2D相关CKD的优选治疗药物。
近期发表在《Renal Failure》上的一项真实世界观察性研究[1]评估了非奈利酮在中国T2D相关CKD患者中的疗效与安全性，为其临床应用提供了数据支持。本文邀请大连医科大学附属第一医院方明教授解析研究数据，深入探讨非奈利酮的获益机制。
本研究旨在评估在真实的临床诊疗场景中，非奈利酮对中国T2D相关CKD患者的疗效和安全性。该研究首次纳入了尿白蛋白肌酐比值（UACR）＞5000 mg/g的患者（占比14.3%），且基线时合并使用和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的比例达90.5%[1]。
研究选取了42名接受非奈利酮治疗的T2D相关CKD患者，基线平均UACR为1426.11mg/g，其中，76.2%的患者UACR 300-5000mg/g，14.3%的患者UACR > 5000 mg/g；平均估算肾小球滤过率（eGFR）为54.50ml/min/1.73 m2，进行了为期6个月的随访观察，研究收集了患者的UACR、eGFR及不良反应等数据（表1）。
表1：该研究入组患者的基线数据
研究结果显示，在有效性方面，非奈利酮在整个观察期间显著降低了患者的UACR ，且对蛋白尿的疗效与治疗时间呈正相关（图1）。
对于入组的全部患者（n=42），接受非奈利酮治疗后，第1、3、6个月UACR分别较基线显著下降32%、57%和73%。
不同降幅患者比例：UACR下降≥30%的患者比例从第1个月的40.48%增加至第6个月的68.42%；UACR下降≥50%的患者比例则从23.81%增至47.37%。
这些数据充分展现了非奈利酮的肾脏保护作用。既往研究提示，早期干预减少蛋白尿（>30%）与CKD进展或心血管（CV）事件风险降低有关[2]，对于尿白蛋白≥300 mg/g的CKD患者，美国糖尿病学会（ADA）指南建议将尿白蛋白降低≥30%以减缓CKD进展[3]。值得注意的是，即便在UACR大于5000mg/g的重度蛋白尿患者中，非奈利酮同样显示出了显著的疗效。
图1 非奈利酮对UACR的影响（A）、UACR较基线水平的平均变化（B）、UACR>5000mg/g患者UACR水平的变化（C）以及UACR下降不同幅度的患者比例（D）
在安全性方面，非奈利酮的整体耐受性良好。在治疗的第一个月，患者的eGFR下降了9%，但随后下降幅度减缓，并在治疗后期趋于稳定。研究期间，没有患者报告低血压、乳房疼痛或男性乳房发育等不良反应。虽然治疗期间血钾水平略有升高，但高钾血症（>5.5 mmol/L）的发生率在第1、3、6个月分别为4.8%、7.1%和4.8%，高钾血症发生率较低。
此外，这项研究首次证实，在肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）基础上，非奈利酮联合SGLT2i使用6个月可使UACR显著降低73%，这一联合方案不仅有效且安全，还为临床提供了新的联合用药策略。
在中国， T2D相关CKD已成为CKD防治的主要挑战，患者面临高患病率、高终末期肾病（ESRD）风险和高蛋白尿进展风险[4-6]。因此，需要更为直接全面的肾心靶器官保护和蛋白尿管理。
炎症纤维化贯穿T2D相关CKD疾病发生发展全程，是关键治疗靶点，盐皮质激素受体（MR）广泛分布于肾心多种组织细胞，发挥调节水盐平衡和炎症纤维化等重要生理作用，其过度活化通过上皮细胞和非上皮细胞作用，导致水钠潴留、炎症纤维化等多种病理改变，从而促进肾心疾病的发生和进展。非奈利酮作为全球首个获批用于T2D相关CKD治疗的新型nsMRA，可全面阻断MR过度活化，通过抗炎抗纤维化和改善血流动力学等多重机制实现更直接全面的肾心靶器官保护。
非奈利酮的肾心获益和安全性已通过多项临床研究得到证实，其中中国的数据尤为亮眼：与整体人群相比，非奈利酮可为中国患者带来更显著肾脏获益（肾脏复合终点风险显著下降43%）和多维心血管获益[7]；显著降低蛋白尿（治疗4个月UACR下降33%），且早期改善可介导远期肾心预后[7]；权威指南一致高级别推荐将其作为改善T2D相关CKD患者肾心结局的优选治疗药物[3,8,9]。从机制到循证，非奈利酮引领T2D相关CKD靶向炎症纤维化治疗新时代，更直接全面保护肾心靶器官，推动治疗策略升级。
参考文献：
[1]Ren Fail. 2024 Dec;46(2):2400541
[2]Lancet diabetes Endocrinol. 2019;7(2):128–139.
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[5]YangC,et al.Am J Kidney Dis.2020 Aug; 76 (2) :258-264.
[6]Thomas MC,et al.Nat Rev Nephrol.2016 Feb;12(2):73-81.
[7]Ping Li, et al. Abstract WCN24-AB-432.
[8]Kidney Int. 2024;105(4S):S117-S314.
[9]中华内分泌代谢杂志, 2024,40(06)：455-461.
方明 教授
大连医科大学附属第一医院肾内二科主任
美国哈佛大学麻省总医院访问学者
中华肾脏病学分会青年委员（第11届）
中国药理学会肾脏药理专业委员会常委
辽宁省医学会肾脏病学分会常委
主要从事糖尿病肾病及心肾综合征的基础与临床研究
擅长代谢性肾脏病、慢性肾脏病并发症管理和心肾综合征的防治