胃癌仍然是一个重要的临床和诊断挑战，其特点是各种组织学类型和偶尔发生从其他恶性肿瘤转移。最常见的胃癌形式是管状腺癌，占所有病例的一半以上。这种组织学类型在流行病学、发病机制和临床管理方面具有很好的特点。然而，在胃恶性肿瘤的范围内，有一小部分不寻常的胃癌表现出独特的病理特征，与典型的表现模式相违背。这些罕见的实体往往呈现诊断难题和治疗挑战，因其非典型的表现和有侵袭倾向的性质。每一种不寻常形式的胃癌都有不同的组织病理学特征，潜在独特的致病机制和分子谱。
胃乳头状腺癌是一种独特且相对罕见的亚型，占病例的2.7%-9.9%。肉眼可见，这些肿瘤表现为外生性息肉样肿块。肿瘤细胞形成分化良好的、细长的、指状或乳头状突起，排列着柱状或立方状上皮细胞，保持其极性(图1)。这些细胞由纤维血管结缔组织核心支撑，纤维血管结缔组织核心有时含有管状乳头状结构。
图1 乳头状腺癌。肿瘤细胞形成分化良好、细长、指状或乳头状突起，排列着保持极性的柱状或立方上皮细胞。
此外，乳头状腺癌与较高的不良结局风险相关。该亚型倾向于转移到肝脏，由此导致的低生存率。
微乳头状腺癌罕见，预后较差，因其淋巴血管侵袭率和淋巴结转移率较高，其特点是在透明腔内存在无纤维血管核心的小肿瘤细胞巢，模仿淋巴或血管通道的结构(图2)。微乳头状腺癌见于常规肿瘤，包括管状或乳头状腺癌，其比例从5%到90%不等。
图2 微乳头状腺癌。肿瘤细胞的小巢显示在透明腔隙中没有纤维血管核心，这些腔隙模仿淋巴或血管通道的结构。
胃腺鳞癌占所有病例的0.25%-2%。它是一种原发性癌，同时表现为腺细胞和鳞状细胞成分，后者约占肿瘤体积的25%。临床上，这些肿瘤通常表现为大块状，最常位于胃的下三分之一，尽管其可发生在整个胃。
组织病理学上，腺鳞癌表现出明显的鳞状成分，其特征是角蛋白珠形成和细胞间桥以及腺癌的腺成分(图3A)。这两种成分之间的转换可能是突然的或混杂的，这表明多潜能常见干细胞的潜在起源。鳞状细胞成分表现出与食管鳞状细胞癌相似的特征，p63/p40免疫组织化学证实鳞状分化(图3B)。这些肿瘤浸润深度深，易侵犯淋巴血管，预后较差，往往诊断为晚期，转移可能性较高。
图3 (A)腺鳞癌在腺癌的腺成分旁显示明显的鳞状成分。(B)肿瘤鳞状组织p40免疫组化阳性。
胃鳞状细胞癌比腺鳞癌更为罕见，仅占胃癌的0.04%-0.07%，文献报道不足100例。其特征是存在角化细胞型细胞，具有细胞间桥和角化等特征，缺乏腺鳞癌中观察到的腺成分。
图4 鳞状细胞癌。这种癌症的特征是存在角化细胞型细胞，具有细胞间桥和角化等特征，缺乏腺成分。
胃鳞状细胞癌的起源尚不明确；然而，它被认为是由腺癌内的鳞状化生、异位鳞状上皮巢或胃黏膜内能够双向分化的多能干细胞引起的。胃鳞状细胞癌通常在晚期诊断，其预后通常较差，尽管某些病例报告显示化疗效果优于腺癌。
GCLS又称淋巴上皮瘤样癌或髓样癌，是一种罕见的亚型，约占胃癌的1%-8%。通常，GCLS在组织学上是多样化的，其模式从明确的细胞小梁到不太有组织的合胞结构(图5A)。它们的特征是肿瘤结构内密集的淋巴样细胞浸润，主要包括细胞毒性CD8阳性T细胞，尽管其他免疫细胞也参与密集浸润。
图5 (A)胃癌伴淋巴样间质。通常，这些病例在组织学上是多种多样的，从定义明确的细胞小梁到组织不完整的合胞体结构。肿瘤结构内淋巴样细胞密集浸润。(B) EBER原位杂交阳性的是肿瘤细胞，而非肿瘤浸润淋巴细胞。
EB病毒(EBV)感染引起胃癌细胞与胃组织内免疫因子之间的相互作用。根据不同的报道，EBV的阳性率从22.5%到100%不等，值得注意的是，报告阳性率高达80%或更高的研究使用的是EBV编码的小RNA (EBER)(图5B)。EBV在GCLS癌变中的作用是多方面的，有证据表明该病毒通过一系列分子事件参与癌变。这些包括CpG岛甲基化的诱导和可能由病毒基因产物介导的信号通路改变。
EBV阴性GCLS病例的一个子集被确定为微卫星不稳定性高(MSI-H)。MSI-H肿瘤的特征是DNA微卫星序列的大量改变。这种不稳定性可能是由于DNA错配修复(MMR)系统的缺陷引起的，该系统负责纠正DNA复制中的错误。这种类型的癌症可以通过MMR蛋白异源二聚体的免疫标记来检测(MLH1/PMS2与MSH2/MSH6表达的缺失)。
GCLS主要发生在胃近端，男性居多，通常比其他胃癌更早诊断。早期发现和相关的免疫反应可能有助于GCLS患者相对改善预后。
由于免疫调节分子如程序性细胞死亡配体1/2在这些肿瘤中频繁过表达，免疫检查点抑制剂的靶向应用可能有利于GCLC的治疗，这表明GCLC可能是一种免疫检查点抑制剂，并开辟了一种新的治疗选择。
未分化癌(包括SWI/SNF染色质重塑复合体突变型)
未分化癌的特征是存在缺乏特异性细胞学或结构分化的间变性细胞(图6A)。这些肿瘤以其异质性而闻名，并且可能类似于各种其他恶性肿瘤，如淋巴瘤、转移性黑色素瘤、生殖细胞肿瘤和肉瘤。未分化癌可表现为几种不同的组织学变异，包括横纹肌样癌、肉瘤样癌、破骨细胞样巨细胞癌和多形性巨细胞癌。
图6 (A)未分化癌。肿瘤缺乏特异性的细胞学或结构分化。(B) SMARCA4突变癌。肿瘤细胞BRG1免疫组化为阴性。
免疫组织化学分析通常在确认上皮表型中起关键作用。阳性的CK免疫标记在不同的强度和比例下被观察到，而额外的标记，如上皮膜抗原免疫染色可以是有用的，特别是在低CK表达的情况下。Vimentin是一种间充质标志物，在这些肿瘤中一致表达，常表现为核周点型。
少数未分化癌可能包含腺体成分，提示它们可能起源于其他胃癌类型的去分化。这些肿瘤中潜在的遗传改变尚不清楚，可能涉及SWI/SNF染色质重塑复合体成分。与染色质调控相关的SMARCB1 (INI1)、SMARCA4 (BRG1)和ARID1A缺失已在少数病例中报道。
SMARCB1缺失的未分化癌，以前被称为恶性横纹肌样瘤，是最近研究的一种实体，通过免疫组织化学染色可以很容易地检测到INI1表达的缺失。这组肿瘤呈横纹肌样表型，预后极差。在少数病例中，SMARCA4缺失的肿瘤可表现为横纹肌样特征，通过免疫组化染色可以检测到BRG1表达缺失(图6B)。
鉴于未分化癌的罕见性及其高度侵袭性，其具体的预后特征仍然难以捉摸。诊断时的疾病阶段被认为与预后相关，大多数患者表现为晚期疾病。未分化癌以其快速进展而闻名，许多患者在诊断和手术后不久就发生广泛的区域转移。未分化胃癌患者的预后一般较差，诊断后1年内死亡率高。
本文强调了不同的特点，临床表现，以及与各种不寻常和不常见的胃癌形式的诊断和治疗相关的挑战。每个亚型都有独特的诊断挑战和病理特征，需要仔细评估。了解这些罕见的变异对于准确诊断、制定治疗策略和改善患者预后至关重要。
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