临床上有约28%-35%慢乙肝（CHB）患者不完全符合现有临床指南中慢性HBV感染各阶段特定的诊断标准，称为灰区（grey zone，GZ）。已有研究显示灰区患者发生肝硬化的风险显著高于免疫耐受期和免疫控制期人群（相关链接一、二），但目前对于灰区患者是否应积极接受抗病毒治疗以及肝硬化发生的概率尚无明确结论。近期，温州医科大学附属第一医院黄瑜医生团队的最新研究显示：超过1/3的GZ患者有显著肝组织学改变，需要尽快抗病毒治疗；其中GZ-B区患者超一半有显著肝组织学改变。
研究方法
回顾性纳入2011年至2022年在温州医科大学附属第一医院接受肝组织活检的324例未进行抗病毒治疗的CHB患者。在Ishak评分系统中，引入4个参数对炎症进行评价，根据炎症G总分，G0-6分为轻度，G7-12分为中度，G13-18分为重度。根据纤维化F总分，F0-2分为轻度，F3-4分为中度，F5-6分为重度。显著肝组织学改变（SHD）定义为炎症G总分≥6和/或纤维化F总分≥2。
患者基线特征
共纳入324例使用Ishak方法进行病理学评分的GZ CHB患者。其中，GZ-A区75例，GZ-B区26例，GZ-C区132例，GZ-D区91例。4组患者在性别、年龄、年龄分层、HBsAg、HBV-DNA方面存在差异；4组FIB-4评分没有差异，FIB-4分层存在差异（p = 0.02），APRI和APRI分层显示4组间差异显著（p < 0.001）。以FIB-4 > 3.25作为评价肝纤维化的指标，以APRI ≥ 2作为评价肝硬化的指标，在GZ-B区中肝纤维化和肝硬化均占15.4%。
表1：患者基线特征
研究结果
灰区患者中37%存在显著肝组织学改变
324例GZ CHB患者中，中重度炎症（G7-18）患者比例为9%，中度至重度肝纤维化（F3-6）患者占比19.2%，而有显著肝组织学改变的患者达到37%。HBeAg（+）患者中重度炎症的比例相对较高，占12.87%。HBeAg（+）患者的肝脏炎症、肝纤维化和显著肝组织学改变均较HBeAg（-）患者更明显。（图1）
图1 HBeAg（+）和HBeAg（-）患者中肝脏炎症、纤维化和显著肝组织学改变情况
GZ-B区患者中有显著肝组织学改变比例达58.35%
在 GZ-A~D中，GZ-B区重度炎症患者比例最高，占15.38%。在肝纤维化分级方面，GZ-B区严重肝纤维化比例最高，占11.54%，显著肝组织学改变比例高达到58.35%。（图2）
图2 GZ-A~D间肝脏炎症、纤维化和显著肝组织学改变情况
GZ-B区患者10年累积肝硬化发生率达76.53%
对324例GZ CHB患者随访10年，共96例患者发展为肝硬化。GZ-A~D区5年累积肝硬化发生率分别为11.96%、5%、4.38%、5.13%； GZ-A~D区10年累积肝硬化发生率分别为67.5%、76.53%、37.91%、38.51%，其中GZ-B区发生肝硬化的概率最高。（图3）
图3 GZ-A~D区5年及10年累积肝硬化发生率情况
“灰区”患者的免疫学状态往往不明确，难以简单地归类到CHB的传统四个阶段中，依赖常规生化指标和血清学标志物可能不足以准确评估这些患者的疾病状态，导致对肝脏损伤程度的低估。在本研究中，FIB-4>3.25作为肝纤维化的评价指标，APRI≥2作为肝硬化的评价指标，在GZ-B区中肝纤维化和肝硬化均占15.4%，但肝活检病理显示，GZ-B区显著肝组织学改变比例达到58.35%。由此可见，FIB-4>3.25和APRI≥2的衡量标准未能满足灰区患者治疗指征的界定。
已有大量研究显示灰区患者疾病进展风险高，而积极接受抗病毒治疗后患者的肝硬化及肝癌年发病率均显著低于未接受抗病毒治疗的患者，提示抗病毒治疗有利于提高该人群的远期获益（相关链接）。故而对于这类患者应尽早进行个体化的抗病毒治疗，尽早实现临床治愈，降低远期不良结局发生风险，从而提高患者的生存质量，改善预后。
参考文献：
Zhang J, Yu S, Zhu K, et al. Necessity of antiviral treatment for patients with chronic hepatitis B in the grey zone based on liver pathology analysis[J]. Annals of Medicine, 2024, 56(1).
