人脑在婴儿期和幼儿期快速发育，但影响这一时期大脑成熟的因素仍知之甚少。为了弥补这一差距，我们整合了来自八个不同队列的数据，创建了迄今为止最大的儿童神经影像数据集之一，专注于出生至6岁的儿童。我们绘制了大约2000名儿童的颅内和皮层下脑容量的发育轨迹，并研究了社会人口学因素和不良出生结局如何影响大脑结构和认知。杏仁核是皮层下最早成熟的脑区，而丘脑则表现出持续发育。男性的脑容量大于女性，早产或低出生体重的儿童随着年龄的增长表现出追赶性生长。社会经济因素对不同脑区和不同时间段有特异性影响。在认知方面，男性的得分低于女性；早产影响所有测试的发育领域，而社会经济因素则影响视觉接收和接受性语言。大脑与认知的相关性揭示了特定脑区的关联。本文发表在Nature Neuroscience杂志。
主要内容
幼儿期（出生至6岁）是人类大脑发育的关键时期，充满活力且至关重要。在细胞层面，这一时期以神经胶质细胞增殖和迁移、树突分枝、突触形成、髓鞘形成、程序性细胞死亡以及突触和轴突消除¹为特征。在认知和行为层面，多种能力，包括语言、记忆、社会认知、情绪调节和执行功能，开始出现并逐渐完善。感觉和运动技能也快速发展。在细胞层面和认知/行为层面之间，是大脑的宏观属性，这些属性可以通过基于影像的表型得到最好的描述（例如，全脑、局部和皮层下体积、皮质厚度、白质扩散率、功能连接性等）。在过去的20年中，由于横断面和纵向神经影像学研究（特别是磁共振成像（MRI）研究）数量的增加，我们对这些大脑相关表型的早期发育的理解得到了显著提高。然而，仍然存在许多知识空白，包括：（1）很少有大规模研究绘制了不同种族人群中从出生到6岁的大脑相关表型的发育轨迹，并拥有密集的数据；（2）关于社会人口学因素和不良出生结局如何影响神经发育轨迹的信息有限；（3）认知发育变异的神经关联尚不完全清楚。本研究旨在弥补这些差距，特别关注颅内容积（ICV）和皮层下结构（包括丘脑、海马体、杏仁核、尾状核、壳核和苍白球）的发育。
关于第一个知识空白，大多数关于ICV和皮层下体积发育的研究都集中在儿童晚期、青春期和成年期，6岁以下的数据有限。专门针对生命早期的研究通常时间跨度较窄，特别是从出生到2岁。此外，已发表的关于幼儿期皮层下体积轨迹的研究通常受到横断面研究设计、样本量小、年龄范围不连续和/或参与者缺乏多样性⁵的限制。纵向研究对于模拟个体发育轨迹以及阐明这些轨迹的参数如何受到出生结局和社会人口学因素的影响至关重要。此外，小样本量（导致研究效力不足）以及种族和社会经济多样性有限，降低了已发表结果的可重复性和可复制性。Marek等人的研究指出，全脑关联研究需要数千名参与者才能准确识别大脑与表型的关联。合作研究通过提供充足的研究设计并认识到不同文化和测量方法之间的差异，克服了这些挑战。同时处理个体间和个体内变异性可以提高生长曲线的准确性并增加结果的普适性。最近关于脑图谱的工作是绘制整个人生过程中正常大脑发育的最大规模研究之一，也是朝着纳入不同种族人群的方向迈出的一步；本研究的不同之处在于关注特定的皮层下结构，考察社会经济因素（SES）和不良出生结局的影响，并考察大脑与认知的关联。
关于第二个知识空白，与年龄相关的ICV和皮层下体积变化的研究一样，将不良出生结局和社会人口学因素与大脑结构联系起来的研究主要集中在儿童晚期、青春期和成年期的大脑结局特征。幼儿期是大脑最容易受环境影响的时期，但由于在该年龄段进行影像学研究的实际和技术挑战，尚未得到深入研究。大量研究表明，性别、不良出生结局（早产和低出生体重）和SES（家庭收入和母亲教育程度）会导致儿童晚期和青春期结构性大脑发育和认知的差异。了解这些因素对幼儿期神经解剖发育的影响，可能会揭示偏离典型轨迹的最早迹象，并为旨在预防或逆转高危儿童不良神经发育的干预措施提供指导。
关于第三个知识空白，鉴于幼儿期大脑发育的动态性质以及认知和行为特征的同时发展，了解该年龄段认知能力的神经基础至关重要。ICV（颅内容积）和皮层下结构在认知中起着重要作用，但我们对早期认知发育的神经解剖学关联的理解有限。儿童期的认知功能可以预测以后的认知能力，更好地理解其神经解剖学关联有助于指导干预措施以支持早期认知发育。
婴儿影像基因组学组织（ORIGINs）的成立是为了弥补上述差距，并促进对婴儿期和幼儿期大脑结构和功能的大规模遗传学研究。ORIGINs是增强神经影像遗传学荟萃分析（ENIGMA）联盟的一个工作组，该联盟是一个由2025多名研究健康和疾病人脑的科学家组成的全球网络。在这里，我们介绍了最大的儿科神经影像数据集之一，涵盖了从出生到6岁的儿童，并使用它来绘制ICV、皮层下结构（丘脑、海马体、杏仁核、尾状核、壳核和苍白球）和认知发育（以Mullen早期学习量表（MSEL）为指标）的轨迹。我们分析了这个独特的数据集，以研究性别、胎龄、出生体重、母亲教育程度和家庭收入对ICV和皮层下体积轨迹以及认知发育的影响。最后，我们检验了该年龄段的大脑与认知的相关性。该数据集包括来自四个国家（德国、新加坡、南非和美国）的八个合作中心的2000多名儿童。这项研究为理解ICV和皮层下大脑发育及其与早期认知发育的关系奠定了坚实的基础，涵盖了来自不同种族和社会经济背景的儿童。这些信息非常重要，因为这些早年的大脑发育决定了终身认知发育和精神疾病风险的路径。
结果
ICV和皮层下结构的发育轨迹
表1列出了整个样本的人口统计学详细信息以及每个队列的样本分布信息。
表1 参与者的统计分布
这些线代表了来自非线性混合模型回归的男性和女性的拟合生长曲线（个体数量 = 1,835，观察数量 = 3,168）。在所研究的整个年龄范围内，男性（蓝线）的 ICV 明显大于女性（红线）（双侧 t 检验得出的 P 值在截距处为 1.68 × 10⁻¹²，在渐近线处为 1.88 × 10⁻⁶⁰；经 Bonferroni 校正的显著性 P 值阈值为 < 0.0001）。
我们的研究结果表明，从出生到 6 岁，颅内容积 (ICV) 和皮层下结构遵循非线性生长模式，不同区域的成熟年龄不同。我们将成熟年龄定义为区域体积达到其渐近值 99% 的年龄。我们发现 ICV 在 3.3-3.5 岁时成熟。在皮层下结构中，杏仁核成熟最早（3.3 岁），其次是海马体（4.6 岁）、壳核（4.6 岁）、苍白球（5 岁）和尾状核（5.5 岁）。丘脑的轨迹最长，在 7.3-7.5 岁时达到成熟。
性别、不良出生结局和社会经济地位 (SES) 影响整体和区域发育轨迹（表 2）。在整个年龄范围内，男性的所有结构体积都明显更大。早产儿出生时 ICV 以及杏仁核、海马体和丘脑体积明显较低。然而，这种影响在渐近线处不再显著，这表明随着儿童的成熟，体积会赶上来。同样，对于低出生体重的儿童，出生时所有体积都明显较低。这种影响在渐近年龄时也不显著。
表2 出生结局和社会人口学因素对结构性大脑发育有显著影响。
敏感性分析
我们进行了三个敏感性分析和拆分样本复制分析，以评估出生结局和社会经济地位对脑容量轨迹的预测值的稳健性。首先，我们从模型中排除了家庭收入，因为它与母亲的教育程度高度相关。从这个子集中获得的结果证实了完整模型的结果（补充表 1）。然而，在这个模型中，海马体体积与母亲的教育程度显著相关。其次，我们通过将区域体积除以 ICV 来控制头部大小的个体间差异。在这个模型中，唯一显著的影响是男女之间尾状核体积的差异，男性的相对尾状核体积小于女性（补充表 2）。最后，我们从北卡罗来纳大学早期大脑发育研究 (EBDS) 队列中的每一对双胞胎/兄弟姐妹中排除一人，以检查参与者之间的亲缘关系是否会影响模型结果。结果与主要分析的结果相似（补充表 3）。
拆分样本复制分析显示，性别和出生结局与脑容量具有稳健的关联，大多数折叠（编者注：折叠”（folds）指的是交叉验证中的数据分割）显示相同方向的影响，并达到 Bonferroni 显著性阈值（补充表 4）。社会经济地位变量的结果变化更大。折叠之间的影响方向通常相似，但通常在两个折叠中均未达到显著性标准。这可能反映了样本分割时的效力降低以及社会经济地位与大脑关联的较小效应量。
脑容量和认知评分之间的相关性
为了评估大脑与认知的相关性，我们使用了 2 岁时预测的脑容量（ICV 和皮层下结构）与认知评分之间的皮尔逊相关性。在完整样本中，体积和认知评分显示出轻微的总体正相关。但影响的方向因不同队列而异。呈现正相关的个体队列中早产儿的比例较高，而呈现负相关的队列中早产儿很少或没有（补充表 8）。然后分别对两个亚组（足月儿和早产儿）分析了相关性。对于足月儿（图 2a），几个脑容量与认知评分显著相关（补充表 9）。ICV 与总体运动评分和精细运动评分呈负相关。杏仁核体积与总体运动评分呈负相关。苍白球和尾状核体积与视觉接受评分呈正相关。排除每对双胞胎/兄弟姐妹中的一人后，结果相似（补充表 10）。拆分样本复制分析显示，这些关联的效应方向高度一致，但很少在两个折叠中都达到显著性标准（补充表 11）。
a、b，使用皮尔逊相关性评估足月儿 (a) 和早产儿 (b) 在 2 岁时脑容量预测值与认知和运动评分之间的相关性。在足月儿中，显著相关性为 ICV-总体运动评分 (P = 0.0000)、杏仁核-总体运动评分 (P = 0.001)、ICV-精细运动评分 (P = 0.0002)、尾状核-视觉接受评分 (P = 0.001) 和苍白球-视觉接受评分 (P = 0.0005)。在早产儿中，显著相关性为海马体-视觉接受评分 (P = 0.0007)。脑容量-认知评分相关性在虚线矩形中突出显示。标有星号 (*) 的方块表示显著相关性（P < 0.0015，这是 Bonferroni 多重比较校正后的显著性阈值）。数据通过双尾 t 检验进行分析；
TLM，丘脑；CDT，尾状核；PTM，壳核；PLD，苍白球；HPS，海马体；AGD，杏仁核；GM，总体运动评分；VR，视觉接受评分；FM，精细运动评分；RL，接受性语言评分；EL，表达性语言评分。
对于早产儿（图 2b），大多数脑容量与认知评分相关，体积越大，得分越高（补充表 12）。然而，唯一显著的关系是海马体体积和视觉接受之间的关系。排除每对双胞胎/兄弟姐妹中的一人后，这种关系未达到显著性阈值（补充表 13）。在拆分样本分析中，效应方向在不同折叠中高度相似，但从未在两个折叠中都达到显著性（补充表 14）。
为了检验足月儿和早产儿之间的相关性差异是否大于样本变异性预期的差异，我们使用 bootstrap 方法计算了相关系数差异的置信区间（补充表 15）。在足月儿和早产儿之间，总体运动评分与丘脑和苍白球体积、精细运动评分与丘脑、尾状核、海马体、杏仁核和 ICV 以及视觉接受和表达性语言评分与 ICV 的相关系数存在显著差异。
为了探究社会人口学因素与认知和运动发育之间的关系是否由脑容量介导，我们使用 2 岁时的预测值检验了对显著的大脑-认知相关性的中介效应（补充表 16）。在足月儿中，尾状核和苍白球体积对性别、家庭收入和母亲教育程度对视觉接受评分的影响的中介效应被发现是显著的（图 3）。在早产儿中，海马体体积对社会人口学因素（性别和母亲教育程度）与视觉接受评分之间关系的中介效应被发现是显著的（图 4）。然而，中介效应（间接效应）的幅度小于直接效应的幅度。由于效应量很小，我们没有对中介模型进行拆分样本分析。
图 3：足月儿的因果中介分析。
a-d，因果中介分析揭示了尾状核和苍白球对社会人口学因素（性别、母亲教育程度和家庭收入）与足月儿视觉接受评分之间关联的部分中介效应。a、b，尾状核对性别 (a；P = 0.0052) 和低家庭收入 (b；P = 0.015) 对视觉接受评分的影响的中介作用 (N = 760)。c、d，苍白球对性别 (c；P = 0.0004) 和低母亲教育程度 (d；P = 0.0012) 对视觉接受评分的影响的中介作用 (N = 659)。使用 Bootstrapping 估计 P 值；*P < 0.05；***P < 0.001。未进行多重比较校正。
a、b，因果中介分析揭示了海马体体积对社会人口学因素（性别和母亲教育程度）与早产儿视觉接受评分之间关联的部分中介效应。海马体对性别 (a；P = 0.01) 和低母亲教育程度 (b；P = 0.041) 对视觉接受评分的影响的中介作用 (N = 269)。使用 Bootstrapping 估计 P 值；*P < 0.05；***P < 0.001。未进行多重比较校正。
讨论
使用迄今为止最大的、专注于 0 至 6 岁儿童的儿科神经影像数据集之一，我们解决了三个关键问题：(1) ICV（颅内容积） 和皮层下体积发育的轨迹是什么？(2) 社会人口学因素和出生结局如何塑造神经发育轨迹？(3) 认知发育的神经关联是什么？ICV 和皮层下结构在儿童早期遵循非线性生长模式，区域异质性相当大。发育轨迹与性别、不良出生结局（早产和低出生体重）和社会经济地位（母亲教育程度和家庭收入）显著相关，并且预测的 ICV 和杏仁核、海马体、尾状核和苍白球的体积与足月儿和早产儿在 2 岁时的不同认知指标相关。此外，认知发育与社会人口学因素之间的关联部分由皮层下脑容量介导，效应虽小但显著。
关于 ICV 和皮层下体积的发育轨迹，我们观察到在出生后最初的 1000 天（约 3 年）内增长速度较快，之后所有体积的增长速度都较慢。生命最初几年的快速生长可能使婴幼儿的大脑特别容易受到环境损害的影响，例如贫困和早产，同时也特别容易受到干预措施的影响。与之前从儿童期到青春期进行的区域脑容量研究一样，ICV 和皮层下结构的轨迹在整个幼儿期都遵循非线性模式，不同的结构在不同的年龄达到成熟。这一发现表明，不同的脑区将有不同的脆弱性/机会窗口。
在皮层下结构中，杏仁核的成熟年龄约为 3.3 岁。杏仁核的早期结构成熟与其他报告灵长类动物（包括人类）杏仁核早期结构和功能发育的研究一致，表明婴儿晚期至儿童期是其发育的敏感期。杏仁核在感知环境以评估潜在危险、处理恐惧和做出适当反应方面发挥着重要作用。鉴于威胁刺激对生存的重要性，自然选择可能促进了处理和应对威胁的神经回路的早期发育。海马体体积在 4.5 岁左右成熟。海马体参与许多技能，包括记忆、语言和空间认知。在 4-5 岁儿童中观察到的空间能力的提高可能反映了海马体的成熟。这一时期也与婴儿期健忘症的消退相吻合，这与海马体未成熟有关。之前的研究对不同基底神经节结构体积达到峰值的年龄存在分歧，从儿童晚期到青春期不等[。我们的结果表明，基底神经节体积（尾状核、壳核和苍白球）在 5 岁左右渐近。在我们的研究中，预测丘脑体积在 7.5 岁左右达到成熟。这一观察结果的警告是，我们在这个时期没有任何观察结果。关于丘脑正常发育轨迹的报告并不一致，峰值年龄从 4 岁到 13 岁不等。我们的研究与先前报告之间的不一致可能是由于研究设计、样本量和人口统计数据的差异造成的。
关于人口统计学因素和出生结局的影响，性别、不良出生结局和社会经济地位影响了 ICV 和皮层下体积。在整个年龄段中，男性的 ICV 明显大于女性。这一结果与现有的关于神经解剖学性别差异的文献一致，这些文献发现，在整个生命周期中，男性的大脑平均而言比女性的大。先前关于从儿童晚期到成年期皮层下体积性别差异的报告并不一致，这可能是由于研究设计和队列年龄的差异造成的。在我们的研究中，从出生到 6 岁，所有皮层下体积男性都大于女性。这种关联是稳健的，并且在重复分析中仍然显著。然而，在调整 ICV 后，男性的尾状核体积相对小于女性。考虑到 ICV 与各个皮层下体积之间的共线性，调整 ICV 后性别差异相对较小并不令人意外，并且与先前的研究一致（参见方法）。男性尾状核体积相对较小可能与纹状体相关功能的性别差异有关，包括动机行为和对滥用药物的反应，但应谨慎考虑，因为我们使用的比例方法可能导致结构被错误地分配为大于或小于其实际大小。我们还发现，性别在认知发育中起着重要作用，在整个年龄段中，男性的视觉接受和精细运动评分低于女性。许多因素可能影响大脑发育的性别差异，例如产前和产后接触性腺类固醇、性染色体基因和环境影响。
早产和低出生体重与所有体积呈负相关，但仅在截距处。这可能反映了婴儿早期区域的成熟延迟，随后在后期发育中赶上。一些关于极低出生体重早产儿的儿童和成人的研究报告称，皮层下结构的体积持续较低。然而，大多数早产儿属于中度（32-34 周）至晚期（34-37 周）早产儿。在全球范围内，所有早产儿中，约 84.7% 是中度至晚期早产儿。这一群体在大多数研究中代表性不足，关于其发育结果的信息也很少。目前的研究更能代表这些中晚期早产儿。与 ICV、杏仁核和海马体的关联是稳健的，这在重复分析中得到了证明。在认知发育过程中，我们看到 MSEL 中测试的所有发育领域与出生时的胎龄呈显著负相关。对于视觉接受，缺陷随着年龄的增长而变得更加明显。相比之下，早产儿的接受性语言发展更快，这反映了我们的大脑体积发现。总的来说，我们的结果与已报道的早产儿认知、语言和运动技能缺陷一致。
母亲的教育程度和家庭收入与我们研究的发育影像表型呈现出不同的关联模式，这表明父母的教育程度和家庭收入代表着不同的资源，它们以不同的方式影响儿童的环境和发育。母亲的教育程度可以通过先天和后天（基因和环境）影响孩子的发展。母亲受教育程度越高，与更好的医疗服务利用、儿童保育系统的质量以及母子互动相关。母亲的教育程度对儿童的一般认知能力以及言语和非言语功能有积极的影响，在本研究中也观察到了与视觉接受和精细运动功能相关的模式。在整个年龄段中，母亲受小学或中学教育的儿童的 ICV 明显低于母亲受高等教育的儿童。教育程度和ICV是可遗传的性状，大规模全基因组关联研究报告了它们之间存在大量的基因重叠。这些重叠的遗传因素可能部分解释了这里观察到的关系。
在渐近线处，较低的母亲教育程度是较小杏仁核体积的预测因素。杏仁核在处理威胁和学习环境线索方面起着关键作用。生命早期的压力和风险暴露会影响杏仁核的体积和功能。之前的研究（样本量均小于 1000）显示，父母教育程度与儿童杏仁核体积之间关联的方向不一致。我们观察到母亲教育程度与杏仁核体积之间存在正相关关系。我们的观察结果与一项针对 9380 名 9 至 10 岁儿童的大型队列研究的结果一致[。不同样本量研究之间的差异强调了神经影像学研究需要大型数据集来验证影像表型与不同生物和环境因素之间的关联。在仅以母亲教育程度作为社会经济变量的敏感性分析中，我们发现较低的母亲教育程度与较小的海马体体积显著相关。这与之前的报告一致，这些报告表明海马体体积与父母教育程度之间存在正相关关系。母亲的教育程度积极预测了渐近线处的丘脑体积。这一发现与先前的一项研究一致，该研究表明，以父母教育程度/职业衡量的较高的童年社会经济地位与较大的丘脑体积相关。丘脑的异常发育会显著影响其他皮层和皮层下脑结构的发育，并可能影响认知结果。在渐近线处，尾状核、壳核和苍白球的体积也随着母亲教育程度的降低而显著降低，这与先前研究中观察到的结果相似。
家庭收入会影响儿童环境的许多方面。来自低收入家庭的儿童更有可能经历压力环境，并且拥有更少的物质和非物质资源，而据报道，来自高收入家庭的儿童拥有更好的环境刺激，从而促进大脑发育。来自低收入家庭的儿童在整个年龄段的海马体体积都明显较小。这与先前关于社会经济地位与海马体体积之间关联的报告一致，其中收入被用作社会经济地位的衡量标准。海马体介导长期记忆功能和对环境压力的反应，较大的海马体体积与更好的记忆力有关。与来自低社会经济地位背景的儿童相比，来自高社会经济地位背景的儿童更多地接触到促进学习的刺激环境，包括某些教育活动，这可以改善儿童期的记忆功能并增加海马体体积。
在渐近线处，低收入家庭儿童的丘脑体积明显较小，这与之前的报道一致。基底神经节结构也较小，这与先前研究中观察到的结果相似。众所周知，生命早期的压力会影响尾状核和壳核的发育。丘脑和基底神经节网络调节行为反应并调节皮层神经元。来自低社会经济地位背景的儿童丘脑和基底神经节区域体积较小可能导致难以协调对压力和奖励刺激的行为反应。在我们的研究中，家庭收入不是 ICV 的显著预测因子。先前关于社会经济地位对 ICV 影响的研究得出了相互矛盾的观察结果，一项研究报告称与收入-贫困比率呈正相关，而另一项研究报告称社会经济地位与 ICV 之间没有关联。同样，家庭收入与杏仁核体积没有显著相关性，这一观察结果与先前对儿童晚期到成年期个体的研究一致。较低的家庭收入预示着 MSEL 视觉接受、接受性和表达性语言量表得分较低。这与先前的研究一致，该研究将社会经济地位的差异与几个认知领域联系起来，包括整体认知发展、记忆力、语言习得、执行控制和学业成就。这种影响在后期年龄变得更加明显，尽管唯一显示出与年龄显著交互作用的分量表是视觉接受。
先前的研究报告称，社会经济差异早在第一年就对认知和大脑发育产生影响。我们的观察结果提供了证据，证明社会经济地位因素早在出生时就对大脑发育产生不同的影响。然而，必须注意的是，分割样本重复分析表明，大脑体积与社会经济地位的关联不如与性别和不良出生结局的关联那么强。这些因素对大脑结构的微妙影响可能是由于遗传、环境和基因×环境相互作用对神经发生、突触发生和神经元形态的影响。
关于问题 3（“这一时期认知发展的神经关联是什么？”），在足月出生的儿童中，苍白球和尾状核体积与视觉接受得分呈正相关。这些关联是有意义的，因为视觉接受量表评估的主要能力是视觉辨别、记忆力、组织能力、排序能力和空间意识。已知基底神经节结构与前额叶皮层相互作用以支持工作记忆。此外，尾状核和苍白球通过皮质纹状体环路促进视觉运动整合。在早产出生的儿童中，海马体体积与视觉接受得分呈正相关，尽管敏感性和分割样本重复分析表明这种影响可能不强。海马体在认知和记忆，特别是排序中起着重要作用，较低的海马体体积与早产儿童较差的认知结果有关。ICV 与足月出生儿童的粗大运动和精细运动得分呈负相关。这种关系可能是由于蛛网膜下腔中灰质和白质成分、髓鞘形成或脑脊液的变化所致。
中介分析表明，社会人口因素对认知得分的影响部分由脑容量介导，效应量显著但较小。母亲教育程度低和家庭收入低对视觉接受得分的影响分别由较低的尾状核和苍白球体积部分介导。与我们的观察结果相似，已发现苍白球部分介导了低社会经济地位条件下儿童生长迟缓与智商之间的关系。此外，男性与较低视觉接受之间的关联部分由尾状核和苍白球体积改善。在早产出生的儿童中，男性对视觉接受得分的影响因较大的海马体体积而得到改善，而母亲教育程度较低的影响则部分由较低的海马体体积介导。
我们研究的一个特别优势是，在婴儿期和幼儿期这一关键时期，我们对大量种族和社会多样化的儿童进行了认知评估和结构性 MRI 测量。由于我们的研究效力很高，并且我们对多重比较应用了严格的校正，因此预计结果将是严谨和稳健的；然而，也存在一些局限性。首先，我们将母亲教育程度作为一个二元变量（高等教育与小学/中学教育）。然而，在南非队列中，大多数母亲接受过一些中等教育，很少有人接受过高等教育。这准确地反映了该国的情况，在该国，79% 的女性的最高学历是高中，但只有 6% 的女性接受过高等教育。二元分类可能低估了该人群的某些特征。其次，与其他多站点观察性研究一样，不受控制的混杂因素可能会影响结果。对于出生时的壳核和苍白球体积，母亲教育程度低的组主要来自南非队列，该队列主要由非洲血统和混血血统的人组成。在本研究中，他们在相同年龄段的苍白球和壳核体积大于欧洲血统的人。因此，观察到的母亲教育程度对出生时壳核和苍白球的影响可能反映了该队列中分割方案、父母健康史和血统的差异。第三，虽然我们在整个年龄段有足够的观察结果来得出具有代表性的推论，但我们也注意到，从出生到 3 岁的观察结果数量更多。目前的结果以及其他结果强烈表明，神经影像学研究需要纳入来自不同社会经济阶层的不同种族人群。ORIGINs 联盟是朝着实现这一目标迈出的一步。
总之，我们的研究有助于更好地理解性别、不良出生结局和社会经济地位对社会和种族多样化队列中神经发育和认知结果的影响。我们的方法可以扩展到解决其他塑造早期大脑发育的环境和背景因素，并从长远来看，为公共卫生政策和干预措施提供信息。此外，通过定义婴儿期和幼儿期 ICV 和皮层下体积发育的轨迹，我们为这一关键发育时期的大规模影像遗传学研究奠定了基础。