文章信息

第一作者：张文娟 副教授

通讯作者：梁勇 教授
通讯单位：江汉大学

https:///10.1021/acs.est.4c03187

亮点

· 抗雌激素类内分泌干扰物TBC诱发小鼠肺部出现COPD样损伤。
· ERα介导的炎症通路在TBC诱发的肺损伤中起调控作用。
· 补充雌激素可有效缓解TBC诱发的COPD样肺损伤。

研究进展

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种以气流受限、呼吸困难和慢性咳嗽为特征的呼吸系统疾病。COPD正日益成为一个全球范围的重大公共卫生问题，严重影响患者的生活质量和生命健康。多项流行病学研究表明空气污染与呼吸系统疾病（包括COPD、哮喘和肺癌）相关。长期暴露于空气污染物可能导致肺部出现慢性炎症、结构性变化和肺功能的逐渐下降等COPD的标志性特征。然而，很少有研究探讨特定环境污染物对COPD发病的影响。三（2,3-二溴丙基）异氰脲酸酯（TBC）是一种典型的杂环六溴化阻燃剂，具有抗雌激素效应。梁勇教授团队前期研究发现TBC可对小鼠肺部组织造成炎症性损伤。本文进一步研究发现抗雌激素化合物TBC会导致小鼠出现COPD样肺损伤，其特征为气道炎症、肺泡破坏（肺泡壁的破裂，导致气腔扩大和气体交换表面积减少）、气道重塑（气道结构变化，包括气道壁增厚和纤维化）以及肺功能障碍。这些研究结果表明TBC暴露会增加COPD的发生风险，这将有助于拓宽我们对COPD及其他呼吸道疾病病因学的理解。鉴于TBC的抗雌激素特性，研究发现额外补充E2可显著减轻小鼠肺部COPD样损伤，为COPD的精准治疗提供参考方案（图1）。

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图1 图文摘要

TBC是继溴代联苯醚类、四溴双酚A等多种传统溴代阻燃剂之后推出的新型阻燃产品，在国内已逐渐批量生产及应用。为了评估其环境友好性，梁勇教授团队分别利用斑马鱼、小鼠、离体细胞模型等，系统研究了这种新型溴代阻燃剂的环境健康效应，其中TBC对斑马鱼的毒性效应为首次报道。发表的系列论文证明TBC不仅能特异性干扰斑马鱼幼鱼鱼鳔的正常发育（Environmental Science & Technology，2011；Chinese Science Bulletin，2011），还表现出明显的内分泌干扰效应（Environmental Earth Science，2016；Comparative Biochemistry and Physiology-Part C：Toxicology & Pharmacology，2018）。团队成员进一步结合利用细胞分子生物学及计算毒理学多种研究手段，证实TBC可以竞争性结合在ERα表面共激活辅因子结合的沟槽位点而产生明显的抗雌激素效应（Archives of Toxicology，2018）。考虑到鱼鳔是鱼体中维持平衡和进行气体交换的特殊器官，与哺乳动物的肺在功能和进化上存在相似性，团队在后续研究中报道了TBC急性暴露对BALB/c小鼠各个器官尤其是肺的毒性作用（Journal of Applied Toxicology，2015）。

本研究基于上述研究基础，通过灌胃方式将TBC暴露于C57BL/6J和BALB/c小鼠，暴露持续14天。HE染色结果发现TBC暴露的C57BL/6J和BALB/c小鼠的肺组织中出现显著的炎症损伤，表现为出血、肺泡壁增厚以及炎症细胞向肺泡腔和间质的浸润（图2a）。TBC处理组的肺损伤评分明显高于对照组（图2b）。Masson染色显示，TBC处理的小鼠肺组织中的胶原蛋白沉积显著增加（图2a和2b）。由此可见，TBC在小鼠的肺组织中诱导了肺损伤和胶原蛋白沉积，且不受小鼠品系影响。进一步评估了小鼠肺功能发现，与相应对照组相比，C57BL/6J小鼠的TBC灌胃组的累积气量（AV）增加了366%，气道缩窄指数（Penh）增加了24.6%，而分钟气量（MV）和呼气峰值（PEF）则未见显著变化（图2c）。这些发现表明TBC处理显著影响小鼠的肺功能。 
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图2 TBC对雄性C57BL/6J小鼠肺组织及肺功能的不良影响

雌二醇（E2）是一种主要的雌激素成分，具有显著的抗炎作用。考虑到TBC的抗雌激素特性，本研究进一步探究了E2是否可以恢复TBC诱导的COPD样肺损伤。结果显示，与TBC处理组相比，60 µg E2+TBC处理组的肺体积和肺系数恢复至正常水平（图3a和3b）。如图所示，60 µg E2+TBC处理组的病理片（包括出血、肺泡壁增厚和炎症细胞向肺泡腔和间质的浸润）与对照组相比没有显著差异（图3c和3d）。与TBC处理组相比，60 ng E2+TBC处理组的AV减少了51.4%，而60 µg E2+TBC处理组的AV减少了76.5%（图4）。60 ng E2+TBC处理组的Penh减少了8.1%，60 µg E2+TBC处理组的Penh减少了8.8%（图4）。此外，还发现E2在60 µg E2+TBC处理组中引起了钠潴留的副作用。结果表明，补充E2可有效缓解TBC诱导的COPD样肺损伤。 
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图3 E2对雄性C57BL/6J小鼠肺损伤的保护作用

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图4 E2对雄性C57BL/6J小鼠肺功能的保护作用

为探究E2缓解TBC诱导的COPD样肺损伤的分子机制，本研究分析了肺组织中炎症通路关键信号分子的表达，包括ERα和NF-κB（图5）。结果显示，TBC单独处理组中ERα蛋白表达显著降低，而NF-κB蛋白表达升高。在60 µg E2和TBC共同处理组中，ERα和NF-κB蛋白表达恢复到正常水平。由此可见，E2通过ERα介导的抗炎途径缓解TBC诱导的COPD样肺损伤。 
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图5 E2缓解TBC致COPD样肺损伤的分子调控机制

总之，具有抗雌激素活性的内分泌干扰物TBC经口暴露可导致小鼠出现COPD样肺损伤，包括气道阻塞、炎性肺损伤和肺功能障碍等。E2可以通过ERα介导的炎症信号通路有效缓解TBC诱导的COPD样肺损伤。这一发现为COPD的精准治疗提供了新策略。同时也强调了应完善相应环境法规和长期监测系统以控制TBC等抗雌激素化合物的排放，从而减轻与这些物质相关的健康危害。该论文被选为EST期刊内封面文章（图6）。
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图6 内封面

作者介绍

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梁勇，博士，江汉大学环境与健康学院教授，博士研究生导师，教育部新世纪优秀人才支持计划获得者，2020年获得“湖北省有突出贡献中青年专家”称号；中国环境科学学会环境化学分会副主任委员，中国毒理学会计算毒理专业委员会副主任委员；Ecotoxicology and Environmental Safety期刊副主编，中文核心期刊《环境化学》副主编；持久性有毒污染物环境与健康危害湖北省重点实验室主任。主要研究方向为新型持久性有机污染物的环境行为及分子致毒机制研究。近五年来，作为课题负责人主持科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委面上项目，参与国家自然科学基金委重大项目、重点项目和中国科学院战略性先导科技专项（B类）等多个国家级科研项目。至今已在PNAS、Environmental Science & Technology等环境科学领域权威期刊上发表SCI论文211篇，SCI他引超6000次，H-index 42。

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张文娟，博士，江汉大学环境与健康学院副教授，硕士研究生导师，主要研究方向为新型内分泌干扰物的健康效应研究。近五年来，作为课题负责人主持国家自然科学基金委青年项目，参与国家自然科学基金委重大项目、重点项目等多个国家级科研项目。至今已在Environmental Science & Technology、Environmental Science & Technology Letters等环境科技领域权威期刊发表论文20余篇。

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