本文转自【岚翰生命科学】公众号

免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了某些癌症的治疗方法。然而，第一代疗法（例如抗PD-1和抗CTLA-4）仅在较小的患者群体中有效，效果不尽人意[1]。目前大部分ICB靶向的是细胞上的蛋白质检查点，但最近肿瘤细胞表面异常升高的唾液酸也引起人们的关注。类似于PD-1通过识别其配体PD-L1来抑制免疫反应，唾液酸充当了免疫抑制性唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素（Siglecs）的配体。Siglecs-唾液酸相互作用被认为是免疫细胞“自我”识别的一种新形式，最近已成为糖免疫检查点而被广泛关注[2]。因此，基于糖免疫检查点唾液酸，开发新型的治疗方法对于扩大可能受益的患者群体至关重要。

近日，北京大学药学院叶新山团队在Advanced Healthcare Materials上发表题为“Sialic Acids Blockade-Based Chemo-Immunotherapy Featuring Cancer Cell Chemosensitivity and Antitumor Immune Response Synergies”的研究论文。第一作者为张祥（北京大学药学院），通讯作者为叶新山教授（北京大学药学院）。
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作者基于反相微乳配合溶剂挥发的方法，构建了高效包载唾液酸转移酶抑制剂的钙–双磷酸盐纳米配位聚合物（NCP-STI）。NCP-STI具有良好的肿瘤被动靶向特性，内吞入胞后可释放出唾液酸转移酶抑制剂，抑制肿瘤组织唾液酸化。此外，NCP-STI通过抑制CNT1通道蛋白上的唾液酸，促进吉西他滨（Gem）进入细胞，增强肿瘤细胞化疗敏感性；同时触发免疫原性细胞死亡（ICD）效应，增强肿瘤细胞的免疫原性，逆转免疫抑制性的肿瘤微环境，抑制肿瘤生长和转移（图1）。该研究首次揭示了唾液酸阻断联合小分子化疗药可以实现有效的化疗–免疫联合治疗，并且证明唾液酸可能是治疗化疗耐药新的分子靶标。
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图1. NCP-STI的制备及功能示意图
该论文插图由格索普生物制图团队创作
研究团队首先对构建的纳米颗粒NCP-STI体外和体内去唾液酸化能力进行了评估。体外去唾液酸化结果显示，即使在大量唾液酸转移酶底物存在下，NCP-STI仍可显著抑制肿瘤细胞表面唾液酸的表达（图2a-b）；相较于商品化的唾液酸苷酶，NCP-STI可长效抑制细胞唾液酸化（图2c-d）；进一步，研究人员利用4T1-Luc荷瘤小鼠评估NCP-STI体内去唾液酸化能力，结果表明它可以显著抑制肿瘤组织唾液酸的表达（图2e-i）。
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图2. NCP-STI体外和体内去唾液酸化检测

接着，研究人员以小分子化疗药Gem为例，考察了NCP-STI和Gem（NCP-STI/Gem）的协同作用。结果显示NCP-STI可通过抑制CNT1通道蛋白上唾液酸的表达，促进Gem进入肿瘤细胞，引起强烈的DNA损伤和细胞周期阻滞，进而增强肿瘤细胞凋亡，提高肿瘤细胞Gem化疗敏感性（图3）。
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图3. NCP-STI增强Gem化疗敏感性

随后，研究人员发现NCP-STI/Gem联用在体外和体内均可诱导有效的ICD效应（图4a-e），增强肿瘤细胞免疫原性，进而增加肿瘤组织内CD8+ T细胞、NK细胞和M1巨噬细胞的比例和浸润程度，减少Tregs和MDSCs的比例（图4f-l），重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，将免疫抑制–免疫促进的稳态平衡转向有利于肿瘤免疫治疗的方向。
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图4. NCP-STI/Gem激活抗肿瘤免疫反应

最后，研究人员以4T1-Luc原位乳腺癌小鼠为模型，发现NCP-STI/Gem组合能够显著抑制原位肿瘤的生长和远端肿瘤转移的生成，同时表现出良好的生物安全性（图5）。NCP-STI/Gem组合具有良好抗肿瘤效果的原因主要有两点：（1）NCP-STI可有效抑制肿瘤组织唾液酸，扰乱Siglecs-唾液酸免疫轴，缓解免疫抑制性的肿瘤微环境；（2）肿瘤组织唾液酸的抑制不仅增强Gem的细胞毒作用，而且触发有效的ICD效应，实现强效的化疗–免疫联合治疗。
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图5. NCP-STI/Gem组合抑制4T1-Luc原位肿瘤的生长和转移

文章结论与讨论，启发与展望
该研究构建了一种简单、高效的钙–双磷酸盐纳米配位聚合物NCP-STI，为生物机体内唾液酸强效调控提供了新途径。同时，该项研究也是首次以小分子化疗药Gem为例，深入探究了肿瘤细胞唾液酸阻断对其功能活性的影响，为揭示肿瘤化疗增敏新机制以及为化疗耐药相关的疾病提供新的治疗靶点和治疗新策略。然而，该研究只使用了一种小分子化疗药Gem开展实验，唾液酸阻断是否影响其它类型的化疗药物或抗体药物的效果仍有待进一步探讨。
通讯作者简介：叶新山，北京大学药学院教授、博士生导师。课题组长期从事糖化学、糖药物化学和糖化学生物学研究。

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