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原发性胆汁性胆管炎（PBC），是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。熊去氧胆酸（UDCA）是治疗 PBC的首选药物，能有效改善患者的血清生物化学指标、延缓组织学进展，降低肝移植的需求率，最终改善患者的生存。
但在临床实际治疗中，约有40% PBC患者对 UDCA应答不佳，且预后较差，而生物化学应答不佳是 PBC患者死亡或肝移植的独立危险因素。PBC有哪些发病特点及危害？影响 PBC患者对 UDCA应答不佳的因素有哪些？
早期 PBC患者多数无明显临床症状，乏力（可见于40%～80%的患者）和皮肤瘙痒（可见于20%～70%的患者）是 PBC症状期最常见的临床表现。
PBC患者的特点是ALP、γ-GT升高；抗线粒体抗体(AMA)阳性、血清免疫球蛋白M(IgM)升高；病理学特点为非化脓性破坏性小胆管炎。
随着疾病的进展，可出现肝硬化和门静脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。代谢性骨病是 PBC患者常见的并发症，主要包括骨量减少和骨质疏松。PBC患者骨质疏松的患病率 20%~45%，在肝移植、绝经后患者中其发生率更高。
育龄期 PBC患者可以进行妊娠，大多数患者在妊娠期间病情稳定，部分患者出现新发瘙痒或瘙痒加重，但产后常出现生化指标恶化。已有肝硬化者发生母婴相关并发症的风险会增加。
PBC虽然多见于中年女性患者，但男性PBC患者预后或较女性患者更差，且有研究显示，男性是 PBC患者发生肝细胞癌（HCC）的独立危险因素，因此在随访过程中需更加注意监测 HCC。
《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》指出，熊去氧胆酸是治疗 PBC的首选药物。其可将胆汁酸毒性降低，使胆管上皮细胞中疏水性胆汁酸浓度减少；对胆汁酸和胆汁分泌具有刺激作用；对胆汁酸细胞凋亡情况具有诱导作用，对肝细胞进行保护。
UDCA的推荐用量为13~15 mg·Kg-1·ｄ-1，可分两次或一次顿服，需长期服药；如同时应用考来烯胺两者应间隔至少 4~6h。治疗过程中需动态监测体质量变化，并及时调整UDCA剂量。
目前，国际上提出了多种 UDCA治疗 PBC后的生物化学应答标准，如下表所示，但标准尚未统一。
图片来源：医会宝编辑部
西韩英教授在 2024年上海消化病学术大会暨上海消化及消化内镜论坛大会上分享其团队根据实际纳入的500多例 PBC初治患者长达 5年的随访结果，制定了“西安标准”，即使用 UDCA治疗1个月后可有效判断应答情况及时启动二线治疗。
UDCA治疗后应答不佳的影响因素可能包括以下几种：
乏力和瘙痒是PBC最常见的症状，严重影响患者生活质量。乏力可导致 PBC患者正常工作能力丧失、抑郁、生活质量降低，是预后不良的危险因素。强烈或难以忍受的瘙痒，可导致失眠、抑郁，甚至产生自杀的想法。
一项纳入216例PBC患者的回顾性研究结果显示，诊断时就合并乏力或瘙痒的患者 UDCA应答不佳的风险明显增高，且易发生肝硬化及其并发症。我国学者也证实，因肝病相关症状就诊者可能对UDCA应答不佳。
PBC好发于中年女性，男∶女≈1∶（9 ～ 10）。年龄对女性 PBC患者生物化学应答的影响尤为明显，这可能与激素水平有关。有研究结果表明雌激素可以调节免疫反应，且与胆汁淤积有关，但仍有待于进一步研究性激素对 PBC患者的影响，包括怀孕以及激素替代治疗。
年龄、性别与生物化学应答不佳的关系提示雌激素靶向治疗可能在 UDCA应答不佳的年轻女性患者中起一定作用。
Scheuer和Ludwig分期是评估 PBC疾病严重程度应用最广泛的组织学评分系统，均将 PBC分为四期。
图片来源：医会宝编辑部
早期 PBC患者预后良好，晚期患者发生肝硬化失代偿及肝癌的风险明显增加。大量研究证实组织学晚期、界面性肝炎、胆管缺失患者生物化学应答不佳风险明显增加。
生物化学指标明显异常者预后不佳，可能与疾病处于进展期、UDCA治疗应答不佳有关。有研究者发现应答不佳患者的基线 TBil、ALP、GGT和白蛋白水平显著高于应答组，基线TBil>17.1 μmol/L是肝移植或死亡的独立危险因素。我国学者研究同样表明，生物化学指标明显异常者对 UDCA应答不佳。
抗线粒体抗体（AMA）是诊断PBC的特异性指标，高达90%～95%的患者AMA阳性。一项研究发现与 AMA阳性患者相比，AMA阴性PBC患者预后显著较差，具体原因不清，结论有待进一步验证。我国学者发现血清IgG-AMA滴度的降低与UDCA生物化学应答有关，认为此标志物具有评估生物化学应答的潜力。
日本学者Nakamura等发现 PBC患者自身抗体与生物化学应答有关，抗gp210阳性是ALT、ALP、IgM应答不佳的危险因素；抗着丝点抗体阳性是ALT应答不佳的危险因素。
PBC-自身免疫性肝炎(AIH)重叠综合征是指同时或病程中的不同阶段具备PBC和 AIH两种疾病的临床表现、血清学及组织学特征。与单纯PBC相比，PBC-AIH重叠综合征患者预后较差，更易进展为肝纤维化。
国外多中心回顾性研究显示，重度界面性肝炎是重叠综合征患者UDCA应答不佳的独立预测因素。部分重叠综合征患者需要UDCA联合免疫抑制剂才能达到完全生物化学应答，合并AIH特征可能是引起PBC患者对UDCA应答不佳的重要原因。
遗传因素以及维生素D缺乏等也可影响PBC患者应用 UDCA的效果。相关研究发现，PBC患者维生素D水平与疾病严重程度、UDCA生物化学应答有关，基线维生素 D缺乏的患者生物化学应答不佳风险显著增高。
UDCA应答不佳的患者，应及时启动二线治疗。
《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》、《原发性胆汁性胆管炎中西医结合诊疗专家共识2024》推荐：
1. 对UDCA生化应答不佳的患者，可加用OCA（奥贝胆酸）进行联合治疗，剂量为5~10 mg/d。对于目前或既往有肝硬化失代偿事件(腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张破裂出血)、凝血功能异常及持续性血小板减少者，禁用OCA。代偿期肝硬化患者使用OCA，需严密监测疾病变化。
2. 对UDCA应答不佳的患者，也可联合苯扎贝特(400 mg/d)或非诺贝特(一般常用剂量为200 mg/d)治疗。不推荐肝硬化失代偿期患者使用贝特类药物。此外，使用贝特类药物时，需注意监测提示药物性肝损伤的指标(尤其是胆红素变化)，以及其他相关副作用。
[1]中华医学会肝病学分会.原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)[J].临床肝胆病杂志，2022,38(1):35-41.
[2]中国医师协会中西医结合医师分会肝病学专家委员会.原发性胆汁性胆管炎中西医结合诊疗专家共识[J].临床肝胆病杂志，2024,40(9):1757-1766.
[3]郭风彩,吴剑明,卫峥.对熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎治疗策略分析[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(50):24+31.DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2020.50.018.
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