编者按：肺炎克雷伯菌是一种重要的条件致病菌，可引起肺炎、尿路感染、血流感染、脓毒症等一系列感染，尤其是高毒力、多重耐药肺炎克雷伯菌感染的治疗难度大、死亡率高。香港城市大学陈声教授及其团队长期致力于此类“超级细菌”的耐药机制、流行趋势和新型药物研发等相关研究。在近日举行的第二届One Health微生物耐药控制大会（2024.10.11-14，杭州）上，陈声教授带来了“肺炎克雷伯菌研究进展（Research progress on Klebsiella pneumoniae）”的精彩报告，并在接受《感染医线》的采访中进一步分享了这些研究进展。
01
《感染医线》：肺炎克雷伯菌作为一种重要的耐药病原体，对全球公共卫生构成了哪些挑战？其感染的防控难度主要体现在哪些方面？
陈声教授：肺炎克雷伯菌感染已成为全球性的重大问题。首先，因为该菌种可以进化出多种不同的临床表型，如高毒力型、多重耐药型，以及兼具高毒力和多重耐药性的“超级细菌”——多重耐药高毒力克雷伯菌（MDR-hv Klebsiella sp.）。这些不同类型的肺炎克雷伯菌给临床治疗和防控带来了巨大挑战。目前，能够治疗这种多重耐药高毒力的肺炎克雷伯菌感染的药物越来越少。即使有新药物问世，如头孢他啶/阿维巴坦等，在使用两年后也可能开始出现耐药性，这使得治疗工作变得更加艰难。
此外，肺炎克雷伯菌的进化速度非常快。在不同的医院感染防控和不同治疗情况下，它都可能突变为适应这种环境的菌种。因此，我认为肺炎克雷伯菌未来的防控工作至关重要。另外，由于我们目前治疗手段有限，肺炎克雷伯菌导致的问题主要是临床感染率高和死亡率高。在中国大陆，肺炎克雷伯菌是最常见的血流感染病原体之一，仅次于大肠埃希菌。但由于毒力高，肺炎克雷伯菌感染的死亡率非常高。这正是肺炎克雷伯菌感染问题日益严重和紧迫的原因。由于其较高的耐药性和毒力，以及由此导致的高死亡率，肺炎克雷伯菌感染已成为全球公共卫生领域面临的一个重大挑战。
△全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）：2022年常见的血流感染菌种（图源：BRICS）
02
《感染医线》：您在本次会议上分享了关于肺炎克雷伯菌的最新研究进展。那么，在耐药机制或者流行克隆方面，肺炎克雷伯菌有哪些重要研究进展或研究方向？
陈声教授：肺炎克雷伯菌在临床研究中展现出多种多样的血清型，且广泛流行。其临床适应性极强，复杂的克隆传播已成为临床防控的一大挑战。肺炎克雷伯菌进化迅速，许多原本在临床上并未广泛传播的克隆，现已广泛传播。例如，血清型K1的高致病性肺炎克雷伯菌（hvKp），原本在临床上存在但比例较低，在欧洲大规模爆发后已经成为临床主要的hvKp血清型。更值得关注的是，一些高毒力的肺炎克雷伯菌还获得了耐碳青霉烯的质粒（如携带碳青霉烯酶的CC258克隆群：ST258、ST11、ST340、ST437和ST512），临床上传播极为迅速。
然而，肺炎克雷伯菌未来的演变进化仍难以预测，随着防控手段和环境的变化，肺炎克雷伯菌可能会进化出更新、更易传播的克隆型。因此，肺炎克雷伯菌的防控已成为临床上亟待解决的重要问题。
△陈声教授团队发表于eBioMedicine的综述文章：全球多重耐药hvKp克隆型的分布情况（图源：eBioMedicine. 2022 May;79:103998.）
03
《感染医线》：碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）等耐药菌的临床治疗是一项巨大挑战。目前有哪些新型抗菌药物在CRKP治疗中展现出积极潜力？能否请您介绍一下这方面的研究进展？
陈声教授：目前临床用于多重耐药肺炎克雷伯菌感染治疗的抗菌药物主要是头孢他啶/阿维巴坦。其他药物，如替加环素，尽管一直在使用，但其效果非常有限，甚至可能产生副作用。研究数据表明，替加环素可能会促进肺炎克雷伯菌在患者肠道、血液或环境中的持留作用。至于多黏菌素治疗肺炎克雷伯菌感染的效果也较差，而且很容易产生耐药性。
由于治疗方法有限，许多科学家和研究人员正在积极开发新的治疗方法。例如，我们团队就开发了几种新的治疗方法。针对多黏菌素易产生耐药性的问题，我们开发了一种新的多黏菌素，与另一种我们称之为佐剂的药物联合使用（如奥替溴铵Otilonium bromide可增强多黏菌素抗菌活性），即使是对多黏菌素耐药的肺炎克雷伯菌也有很好的治疗效果，而且不会使细菌迅速产生耐药性。此外，我们还开发了齐多夫定与利福平的联合应用药物，这两种药物虽然都是老药，但它们的联合应用在口服情况下效果非常好。同时，我们也开发了一些与头孢他啶/阿维巴坦原理相似的新药物。例如，我们发现了一些新的KPC-2抑制剂，这些抑制剂可以对头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株产生效果。目前，我们团队已经发现多种表现出非常不错治疗效果的药物，正在等待进一步的临床研究和最终的临床应用。
然而，即使我们开发出了新的治疗方法，也不能掉以轻心。因为肺炎克雷伯菌可能会再次变化，产生对现有新药物的耐药性。因此，与多重耐药肺炎克雷伯菌的斗争应该是不断持续的。我们需要做好思想准备，不断开发新的治疗方法，以应对可能出现的耐药性问题。
04
《感染医线》：您对本届One Health微生物耐药控制大会有哪些期待？您认为应该如何推动全球的耐药性控制工作？
陈声教授：我认为此次会议直接将抗微生物药物耐药性（AMR）控制作为主题，是一个重大的突破，它顺应了我们当前的实际需求，发出了明确的号召。以往，许多耐药性研究更多地聚焦于理解层面，比如耐药性的机制是什么，现在的耐药性程度如何。但如今，我们不能满足于仅仅理解层面，而应积极提出如何控制它。在已有相当程度理解的基础上，我们必须明确未来的目标是控制微生物耐药性。因此，我认为这次会议的主题非常出色，直接针对微生物耐药控制，并且是在One Health的理念基础上展开。耐药性的控制并非临床医院单独能够完成，它需要在One Health的理念下，各方人士共同参与、共同推动。
这次会议的内容非常丰富多彩，讨论也比较深入。或许在第一、第二届，甚至第三、第四届会议上，我们真正能拿出的控制耐药性的手段还不多。但随着大家对AMR问题的认识逐渐深入，将各自研究方向都聚焦于控制AMR这一目标，我相信在不久的将来，我们会在不同领域百花齐放，做出控制AMR的尝试与努力。或许在几届会议之后，我们将见证一系列创新且有效的AMR控制策略的诞生。
声 明