|
引言：溃疡性结肠炎（UC）是一种累及结肠和直肠的慢性、复发性、非特异性炎症性肠病，无法治愈，也没有诊断的“金标准，临床上迫切需要有效的治疗药物。
UC主要是在发达国家发病的疾病。然而，新兴国家（包括中国、印度和拉丁美洲）的发病率和住院率一直在迅速增加。2023年全球UC患病率约为500万，且预测患病率随着时间而增长。
UC临床的典型症状是血性腹泻或直肠出血（90%患者）其他症状包括腹痛、疲劳和肠急。UC的发病最初是由肠上皮屏障的缺陷驱动，当粘膜层被破坏后，管腔抗原进入固有层，随后诱导免疫细胞浸润，通过Th2细胞免疫反应产生促炎细胞因子，从而加剧炎症级联反应。
图1. 肠道稳态与溃疡性结肠炎（UC）。(A) 健康肠道中，肠上皮细胞（IECs）分泌黏蛋白和抗微生物肽。健康IECs分泌细胞因子，促进耐受性树突细胞（DCs）和巨噬细胞活化。活化的DCs在TGF-β和视黄酸的存在下诱导Treg细胞。此外，保护性IgA浆细胞会在在Treg分泌的TGF-β和上皮细胞BARF和APRIL的作用下生成。iTReg和巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子进一步促进肠道的稳态或对炎症的耐受。(B) 在UC中，受损/发炎的IECs分泌促炎细胞因子，激活DCs和巨噬细胞产生促炎细胞因子，这反过来又诱导初始CD4+ T细胞分化成Th2和Th9效应细胞，分别介导Th2型免疫反应或损伤上皮膜屏障。
由于目前没有治愈的方法，只有少数药物和生物制剂可以实现维持和减少UC相关症状（图2）。目前临床的治疗目标是实现黏膜愈合和长期缓解，以减少住院和肠切除术的需要。
图2：美沙拉嗪贯穿UC发病的全阶段，糖皮质激素多途径给药，中重度及复发难治患者通常需联用新型抗细胞因子药物，同时根据手术指征判断切除的 必要性；病情复杂且严重者预后欠佳，复发、癌变、死亡风险增加。
-
皮质类固醇、氨基水杨酸盐（ASA）和免疫抑制剂（例如硫嘌呤、甲氨蝶呤和 6-巯基嘌呤）是治疗UC的最常见药物。
-
抗TNF药物（如英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗）和细胞因子抑制剂（如抗IL12/23、乌司奴单抗）等生物制剂也是一种先进的治疗选择，特别是对于常规药物难治的患者。
-
随着抗整合素（如维多珠单抗和那他珠单抗）和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂（如奥扎莫德）的批准，IBD 治疗药物的选择范围进一步扩大。
-
比较难的是，临床用药无法完全治愈UC。当所有治疗都失败后，患者结直肠癌的风险会升高，随后不得不接受手术切除结肠。
治疗UC的药物和临床试验阶段的药物包括：JAK抑制剂、细胞因子抑制剂（IL-12/IL-23）、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂、整合素拮抗剂、Smad7抑制剂、TNF样细胞因子1A（TL1A）抑制剂和脂肪酸调节剂等。
图3：针对溃疡性结肠炎（UC）的各种新兴治疗靶点。炎症性肠病（IBD）的治疗靶点分五类：(A) 抗肿瘤坏死因子（TNF）药物；(B) 淋巴细胞转运抑制剂以及抗粘膜小细胞黏附分子1（MAdCAM-1）；(C) 细胞因子抑制剂（如抗白介素（IL）-23p19抑制剂）；(D) T细胞细胞内信号通路抑制剂（如JAK抑制剂）；(E) S1P（神经酰胺1-磷酸）受体拮抗剂（CBP-307和MT-1303）。
JAK抑制剂干扰促进肠黏膜炎症和免疫反应的信号通路。托法替布（Xeljanz）是FDA批准的首个用于治疗成人中至重度UC的JAK抑制剂。托法替布和乌帕替尼（JAK1）均显示出对常规治疗难治的中至重度UC患者诱导和维持缓解的有效性。更多的JAK抑制剂目前正在进行临床试验。
抗IL12/23的生物制剂，可特异性抑制 IL-12（p35和p40）和IL-23（p19和p40）的蛋白亚基。
乌司奴单抗是一种IL-12/IL-23受体拮抗剂，被批准用于其他疗法（包括抗TNF药物）难治性溃疡性结肠炎。
礼来的 Omvah™（mirikizumab-mrkz）是针对成人UC患者的最新抗IL-23药物，FDA于2023年10月批准了该药物。接受Omvah治疗的患者在3周内就出现了症状的快速改善，尤其是直肠出血和大便频率。
SPRM代表了另一类新型UC治疗药物。这些调节剂选择性地靶向S1P受体（S1P1 和S1P5），影响免疫细胞运输、淋巴细胞从淋巴组织流出和血管通透性。
Ozanimod是一种口服选择性S1P1和S1P5受体调节剂，已被批准用于多发性硬化症和UC。
Estrasimod是另一种靶向S1P1、S1P4和S1P5受体的口服S1P受体调节剂，是作为免疫介导的炎症性疾病（包括UC）的潜在治疗方法。
肠道炎症的特征之一是通过肠道整合素的相互作用将白细胞持续募集到肠道粘膜中，如α4β1与VCAM-1和α4β7与MAdCAM-1（图2）。阻断这些相互作用是正在探索的另一种为 UC/IBD 开发新治疗平台的途径。
整合素拮抗剂，如维多珠单抗（抗α4β7整合素）和依曲珠单抗（抗β7整合素），通过选择性抑制肠道特异性免疫反应，从而减少全身免疫抑制，为UC治疗提供了一种靶向方法。
甲基胡萝卜素（AMJ300）（抗α4 整合素）在 UC 的III期临床研究中显示出疗效。
虽然整合素拮抗剂通常耐受性良好，但可能存在阑尾炎、输液反应和感染易感性增加等风险。
Smad7是一种调节细胞过程的蛋白质，特别是在TGF-β信号通路中。高水平的Smad7会降低免疫抑制细胞因子TGF-β1的活性，使炎症恶化。
早期临床试验（I/II期）表明，靶向Smad7的口服反义寡核苷酸Mongersen （GED0301）对IBD有益。然而，最近的一项III期试验因无效而提前终止。
PF-06480605（单抗）在中度至重度UC 中的内镜下改善显示出可接受的安全性和有效性，需要对更大的UC队列进行进一步研究。
游离脂肪酸受体（FFARs）在胃肠道中表达，活化的FFARs，特别是 FFAR1 和 FFAR4，通过减少脂肪酸代谢来改善化学诱导的UC。一项研究表明，FFAR1和FFAR4的激动剂GW9508和GSK137647的组合可显著改善结肠炎小鼠模型的UC症状。
UC的药物市场在2023年101.6 亿美元，预计将以 4.1% 的复合年增长率攀升，到2033年超过 140 亿美元。
我们对新的治疗靶点和药物前景保持乐观，包括 SPRMs、JAK 抑制剂、细胞因子抑制剂、整合素拮抗剂、Smad7 抑制剂、TL1A 抑制剂和脂肪酸调节剂。这些创新药物有可能改变这种疾病的治疗格局。
|
