1. 红细胞

来源:奇点糕 2024-10-22 09:51

该研究成功展示了,MHC-I‒Ery在癌症治疗中的潜力。同时,这也是首个证实,仅带有抗原肽-MHC-I复合物的红细胞,就能够有效地激活抗肿瘤免疫反应的研究。

近年来,红细胞因具有的天然生物相容性、低免疫原性,以及循环寿命长(可存活120天)等诸多特性,让其成为许多药物的理想递送载体。

此外,不少研究发现,红细胞还与免疫系统有着非常密切的关系,比如它每20分钟就会经过一次脾脏,可与那里的免疫细胞频繁接触。而好巧不巧,脾脏也是一个比较特殊的器官,尤其在肿瘤进展过程中,它既可以充当T细胞的军火库来促进抗肿瘤免疫,也储备了很多免疫抑制性髓系细胞(MDSCs)来抑制抗肿瘤免疫。

鉴于红细胞的优势以及其与脾脏之间存在的密切联系,许多科学家们开始猜想,如果红细胞能搭载一些带有癌细胞抗原片段的分子(如主要组织相容性复合体I类,MHC-I)或复合物,然后在通过脾脏的时候,将抗原呈递给脾脏里的T细胞,是否就能激活并进一步增强这些T细胞的抗肿瘤免疫反应了呢?

近期,西湖大学高晓飞团队、北京大学李湘盈团队,浙江省人民医院童向民团队联合发表了一篇研究,就将这一猜想照进了现实。

他们利用新型红细胞修饰技术,将人乳头瘤病毒(HPV)16的E6/E7抗原肽与MHC-I分子结合,并通过酶促反应将其固定在红细胞表面,生成了一种名为MHC-I‒E6/E7‒Ery的治疗性红细胞。

这种治疗性红细胞不仅可以激活抗原特异性CD8阳性T细胞的功能,还能抑制小鼠肿瘤的生长,并减少脾脏和肿瘤微环境中的MDSCs的数量,引发更全面的抗肿瘤免疫反应。

此外,在非人灵长类动物的安全性评估中,这种治疗性红细胞整体耐受性良好,未观察到明显的器官毒性。

研究发表在《细胞发现》上[1]。

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论文首页截图

本研究亮点之一,就是研究团队利用了此前开发的一种新型红细胞修饰技术。这种技术的核心是通过一种叫细菌分选酶A变异体(mg SrtA)的改良酶促反应,来实现偶联过程。

具体来说,这种酶能够在特定的蛋白质序列(LPXTG位点)上切割,然后将携带有肿瘤抗原的MHC-I分子牢牢地连接到红细胞膜上,形成一种带有治疗目的修饰红细胞(MHC-I‒Ery)。这种方法即可以保持红细胞的自然特性,还不会影响红细胞的功能和寿命。

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MHC-I‒Ery形成过程

中间位置是一个融合蛋白,主要包含抗原肽、MHC-I分子以及一个可以被酶识别的特殊序列(LPXTG位点)

为了测试MHC-I‒Ery的可行性,研究人员尝试将HPV 16的E6/E7抗原肽与MHC-I分子结合,生成了MHC-I‒E6/E7‒Ery,并观察MHC-I‒E6/E7‒Ery是否可以激活抗肿瘤免疫。

通过在体外实验,研究人员发现,MHC-I‒E6/E7‒Ery确实可以显著激活抗原特异性CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应。

具体表现为,当MHC-I‒E6‒Ery与HPV荷瘤小鼠脾脏细胞共培养时,分泌IFN-γ的T细胞数量增加了三倍;在HPV 16阳性宫颈癌患者外周血单个核细胞测试中,经MHC-I‒E7‒Ery处理后,患者抗原特异性CD8阳性T细胞的数量得到明显扩增,细胞毒性也得到明显增强(小鼠用的E6,人和灵长类用的E7)。

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MHC-I‒E7‒Ery与宫颈癌患者外周血单个核细胞共培养结果

接下来的体内研究则进一步证实了MHC-I‒E6/E7‒Ery的抗肿瘤效应,在HPV 16相关的小鼠肿瘤模型中,研究人员观察到,MHC-I‒E6‒Ery不仅能显著抑制肿瘤的生长(与对照组相比肿瘤体积减小了71.6%),当其与抗PD-1抗体联合使用时,还显示出协同治疗的效果。

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小鼠肿瘤体积明显减小

更重要的是,MHC-I‒E6‒Ery还显著减少了肿瘤微环境和脾脏中MDSCs的数量,这有助于解除MDSCs对T细胞的抑制作用,并进一步增强了抗肿瘤免疫反应。

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MDSCs数量的减少

最后,在非人灵长类动物(食蟹猴)的安全性评估中,MHC-I‒E7‒Ery整体耐受性良好,未观察到明显的生理异常或器官毒性。这为将来在人类中的临床试验提供了重要的安全性数据。

综上,该研究成功展示了,MHC-I‒Ery在癌症治疗中的潜力。同时,这也是首个证实,仅带有抗原肽-MHC-I复合物的红细胞,就能够有效地激活抗肿瘤免疫反应的研究。这一结果也为红细胞在免疫治疗中的应用提供了新的思路。

毕竟有了MHC-I‒Ery这个框架以后,能用的场景可不局限于HPV相关的癌症,换一种肿瘤抗原肽就可以扩展到其他癌种中了。

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