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结果：
在发现阶段的 FDR 控制和验证阶段的复制后，作者发现 7 种蛋白的遗传升高血清水平会增加 IPF 的风险 （FLRT3、FN1、NRP1、SELPLG、SFTPB、SHBG 和 ST3GAL1），而 9 种蛋白的遗传升高血清水平可能会降低其风险 （CCL15、CFH、CFHR5、KLRB1、MTHFS、SCARF2、SERPINA1、SERPINF1 和 UROS）（图 2）。遗传共定位表明 SCARF2 基因中的基因座由血清 SCARF2 蛋白和 IPF 共享，表明 SCARF2 更可能是 IPF 的致病基因（使用 1966 个 SNP 时 H4 的后验概率为 90.89%）和提高血清 SCARF2 蛋白水平对 IPF 的保护作用，此外，SNP rs9610955 贡献了 H4 后验概率总数的 86.70%，表明它应该是该基因座的因果变异。血浆蛋白与 IPF 的所有关联 （p < 0.05） 显示在表 S1 中。
在 Reactome 数据库中富集这些蛋白质时，确定了三种途径，包括纤连蛋白基质形成、血管壁的细胞表面相互作用以及受体酪氨酸激酶的信号传导。DisGeNET信息提示，这些蛋白与间质性肺疾病、肺泡蛋白沉积、自然流产和肿瘤侵袭性密切相关。当将这些蛋白质映射到 DrugBank 数据库时，发现了 9 种潜在药物，包括雌三醇 （DB04824）、酚酞 （DB00039）、帕利弗明 （DB00539）、托瑞米芬 （DB01094）、橙皮素 （DB01185）、氟氧甲甾酮 （DB02342）、2-甲氧基雌二醇 （DB11619） 和孕三烯酮 （DB01593）（表 S2）。
遗传性升高的 APOA5 和 DSG2 血清水平会增加患 COPD 的风险，而基因预测的 LHB 、 PCSK9 、 PTGFRN 和 SCARF2 的血清水平与其风险呈负相关（图 3）。遗传共定位表明，PTGFRN （使用 2861 个 SNP 时 H4 的后验概率为 92.57%） 和 SCARF2 （使用 2220 时 H4 的后验概率为 99.50%）与 COPD 呈因果相关，应为 COPD 的候选靶点。对于 PTGFRN，两个 SNP 对 H4 的总体后验概率做出了重大贡献，包括 SNP rs10923180 （54.93%） 和 rs10923181 （45.07%） （图 S1）。对于 SCARF2-COPD 对，6 个 SNP 主要贡献于共享位点，包括 rs738086 （25.03%） 、rs738087 （22.32%） 、rs362031 （13.55%）、rs361566 （13.29%）、rs5763025 （10.67%） 和 rs9610955 （5.77%） 。应该注意的是，SCARF2 与 IPF 和 COPD 均存在因果关系，SNP rs9610955 应该是共同的因果变异，突出了靶向它的巨大潜在应用。血浆蛋白与 COPD 的所有关联 （p < 0.05） 显示在表 S3 中。
Reactome 数据库中排名前 2 位的途径是盐皮质激素生物合成和乳糜微粒重塑。DisGeNET 数据库表明，这些蛋白质与冠状动脉疾病 （CAD）、体温过低和高甘油三酯血症有关（表 S4）。DrugBank 没有提供潜在的药物。
作者鉴定了 9 种与 LTL 呈正相关的蛋白，包括 CDNF 、 KDELC2 、 MANF 、 NMB 、 OBP2B 、 RARRES2 、 SELP 、 SERPINA11 和 TYRO3 （图 4）。此外，8 种蛋白的基因测定血清水平与 LTL 呈负相关，包括 APOA5 、 CA1 、 FN1 、 GAA 、 GP1BA 、 IFNAR1 、 LEAP2 和 NPPB （图 4）。值得注意的是，基因升高的 FN1 蛋白水平与 IPF 风险增加有关，同时与较短的 LTL 相关，遗传升高的 APOA5 蛋白与 COPD 风险增加有关，同时也与较短的 LTL 有关。然而，遗传共定位没有找到共同致病基因的有力证据。对于 FN1，最高的后验概率是 H1 （92.24%），SCARF2 也是如此 （H1 的后验概率：55.54%）（图 S2）。对于 APOA5，最高的后验概率是 H3 （48.46%），表明 APOA5 蛋白和 LTL 应该通过不同的机制受到影响（图 S3）。血浆蛋白与 LTL 的所有关联 （p < 0.05） 显示在表 S5 中。
在 Reactome 数据库中，主要途径与纤连蛋白基质形成和血小板活化、信号传导和聚集密切相关。此外，这些基因主要与血栓形成、主动脉瓣关闭不全、左心室肥厚呼吸困难和冠状动脉疾病有关。DrugBank 提供了五种潜在药物，包括米格列醇 （DB00491）、氢氯噻嗪 （DB00999）、奎奈松 （DB01325）、达肝素 （DB06779） 和锌 （DB01593）（表 S6）。
mRNA 水平对 IPF 和 COPD 重要靶点的影响
对于与 IPF 相关的 16 种蛋白，8 个相应的 mRNA 水平显示出一致的因果效应，其中 eQTLs/pQTL 的方向相同，并且 3 个相应的 mRNA 水平与 COPD 的蛋白水平一致（表 1）。FLRT3 、 FN1 、 SELPLG 和 ST3GAL1 的基因升高 mRNA 水平与 IPF 风险增加相关，而 IPF 风险随着 CCL15 、 SCARF2 、 SERPINA1 和 UROS 的升高而降低。对于 COPD，较高的 APOA5 mRNA 水平应该会增加其风险，而较高的 PCSK9 和 SCARF2 mRNA 水平可能会降低这种风险。一致的证据表明，这些靶点应与 IPF 或 COPD 有很强的因果关系。
作者估计了 LTL 是否介导了血清蛋白对三种重叠蛋白 SCARF2 、 FN1 和 APOA5 的 IPF 和 COPD 的因果影响。初步，作者拟合了多变量 MR （MVMR） 模型，其中 IPF/COPD 是结果，蛋白质和 LTL 是暴露。MVMR 表明，调整 LTL 后，只有遗传预测的 SCARF2 蛋白水平与 IPF （OR = 0.9981 [0.9962， 0.9991]） 和 COPD （OR = 0.7610 [0.6331， 0.9142]） 的风险显著相关。SCARF2 蛋白水平对 IPF/COPD 的间接影响不显著 （IPF：OR = 1.0001 [0.0003， 1.3150 × 104];慢性阻塞性肺病：OR = 1.0224 [0.5880， 1.6151]）。调整 LTL 后，遗传预测的 FN1 和 APOA5 蛋白水平与 IPF 或 COPD 无关;然而，FN1 对 IPF 的间接影响是显着的 （OR = 1.1740 [1.0271， 1.3360]）。
SCARF2 、 FN1 和 APOA5 的表型范围关联筛查
在开放的 GWAS 数据库中，作者确定位于 SCARF2 基因区域的 3 个遗传变异与肺功能 （FEV1/FVC） 相关 （Shrine et al.， 2019），即 rs5763025-C、rs2108746-G 和 rs9619753-A （C、G 和 A 是效应增加的等位基因）。其中，SNP rs5763025 和 rs2108746 处于高 LD （R2 = 0.993）。此外，SCARF2 变体也与 FEV1 相关 （表 S7）。这些结果表明 SCARF2 基因应该与肺功能相关。FN1 基因区的两个 SNP （rs13423742-C 和 rs1250258-T） 与呼气峰流量相关。没有 APOA5 变异与肺功能或肺相关表型相关。
COPD 肺组织中皮细胞中 SCARF2 的低表达
总共整合了来自正常 （n = 28）、COPD （n = 18） 和 IPF （n = 32） 的 716,074 个细胞，以表征 SCARF2 的表达。该数据集的分析表明，SCARF2 主要在上皮细胞中表达，与纤维化和正常患者相比，COPD 患者的 SCARF2 表达显著降低（图 6）。然而，IPF 和正常肺组织之间 SCARF2 水平的差异并不显著。这些结果支持了在肺上皮细胞中靶向 SCARF2 治疗 COPD 的可能性。
UKB 中血清 SCARF2 蛋白与 COPD 的负相关
分析共纳入 47,410 名参与者，包括临床和蛋白质信息，其中 3909 人患上了 COPD。血清 SCARF2 基线水平与 COPD 风险呈负相关 （HR = 1.215 [1.106， 1.335]）。在 Cox 模型中，SCARF2 与 IPF （549 例） 的相关性不显著 （HR = 1.546 [0.814， 2.936]）。这些结果强调了较低 SCARF2 蛋白在 COPD 发病机制中的作用。
总结
总之，作者已经确定了 COPD 的稳健靶点 SCARF2。此外，作者证明较高的血浆 FN1 蛋白水平可能会通过缩短 LTL 的方式影响 IPF 的风险。 
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