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PMID：37810231
DOI：10.1016/j.isci.2023.107957
该文献由荷兰Hoogendijk团队于2023年《iScience》杂志发表。
背景
儿童高级别胶质瘤（pHGGs）是最具破坏性的儿童癌症之一，与不佳生存结果和高发病率有关。这些肿瘤源于神经胶质细胞或其前体，常见于丘脑、小脑、脑干和脊髓等中线结构，但也可在大脑半球发现。
目前治疗新发pHGG的实践取决于肿瘤的位置，包括最大限度的安全神经外科切除、放疗、临床试验选择的考虑，以及潜在的化疗，如替莫唑胺（TMZ）。中线pHGG的神经外科治疗是有限的，用化疗治疗这些患者仍然是一个有争议的话题。到目前为止，可以说，除了放疗之外，这些患者还没有标准的一线治疗。与一线治疗一致，在pHGG进展或复发后，尚未形成接受标准化治疗共识。这导致了存在多种治疗方式，这可能是导致生存率差异的一个因素。
pHGGs的存活在很大程度上取决于肿瘤的位置和生物学特征。在一项对1000名儿童和年轻成人HGG患者的荟萃分析中，排除了未经活检的患者，发现半球pHGG的生存期（中位数18.5个月）高于中线pHGG（中位数13.5个月）。此外，位于脑桥的一组特定中线pHGG的中位生存期在9.5至11个月之间，以前称为弥漫性脑桥内生型胶质瘤（DIPG）。
据报道，与男孩相比，患有恶性弥漫性神经胶质瘤的0–9岁女孩的生存结果较差。这与男孩存活率相当或更低的所有其他年龄组形成了鲜明对比。一些生物学假说，如遗传和激素差异，已经被提出来解释生存和治疗反应中的性别差异。此外，治疗时间等临床方面也可能发挥作用。然而，关于性别是神经胶质瘤患者生存的决定因素的研究主要集中在成年人身上，只有有限数量的此类研究可用于儿科人群。
在这项基于人群的队列研究中，我们调查了荷兰2003年至2017年间诊断为18岁以下pHGG患者的发病率、生存率和一线治疗特征的性别差异。
结果
表1 纳入队列的患者基线数据特征
纳入的pHGG患者的特征如表1所示。总共有272名18岁以下的儿童和青少年在2003-2017年的14年时间里被诊断为高级别神经胶质瘤。大多数pHGGs（80%）位于中线。中线和半球pHGG之间的年龄差异显著，诊断时的中位年龄分别为7岁和11岁（p＜0.001）。大约一半的中线神经胶质瘤得到了显微镜验证（48%），这与100%验证的半球pHGGs有显著差异（p<0.001）。显微镜验证的中线pHGGs的低百分比反映为大量恶性神经胶质瘤、NOS（ICD-O-M9380/3）（56%）和大量分级未知的肿瘤（47%）。超过一半的中线肿瘤位于脑桥（63%），19%位于丘脑，11%位于脊髓。
在荷兰，平均每年有19名患者被诊断为pHGG。0-17岁患者的世界标准化发病率为每百万人年5.5例。中线pHGG的平均发病率为每百万人年4.5，而半球pHGG为1.1。总体而言，男孩和女孩中线pHGGs的发病率相当（每百万人年2.1和2.3，SRR 0.9（95%CI 0.7-1.1））。就年龄而言，女孩和男孩之间的发病率差异最大的是5-9岁（SRR 0.7（95%CI 0.5-1.1））和15-17岁（SRR0.7（95%CI0.3-1.8））（图1A）。0-4岁年龄组的发病率具有可比性（SRR 1.0（95%CI 0.6-1.7）），10-14岁年龄组男孩更容易被诊断（SRR 1.3（95%CI 0.7-2.2））。相比之下，半球肿瘤在男孩中的发病率是男孩的两倍（SRR 2.0（95%CI 1.1-3.4）），男孩的平均百万人年发病率为0.7，而女孩为0.3（图1B）。男孩半球pHGG的过度代表性在所有年龄组中都是一致的，但在较年轻的年龄组中最高，0–4、5–9、10–14和15–17年龄组的SRR分别为3.2（95%CI 0.7–16.1）、2.2（95%CI 0.7-7.2）、1.7（95%CI 0.7%–4.4）和1.5（95%CI 0.5–4.2）。
图1 pHGG发病率
表2显示了2003-2017年期间按性别区分的中线和半球pHGGs的症状持续时间和一线治疗特征。
首次就诊（儿科）肿瘤科之前的中位症状持续时间为21天，这在中线（p=0.62）和半球pHGG（p=0.6）的性别之间具有可比性。只有不到2%的中线和9%的半球神经胶质瘤患者在成人护理环境中得到诊断和治疗。在儿科肿瘤治疗中心接受治疗的儿童与在成人护理环境中接受治疗的孩子相比，没有发现显著的性别差异。由于多种疾病相关的原因（例如，诊断后迅速死亡），10%的中线肿瘤和5%的半球肿瘤患者没有开始任何治疗。两个诊断组的男孩和女孩开始治疗的决心具有可比性。
在中线pHGGs的一线治疗中，女孩（70%）使用地塞米松的比例高于男孩（55%，p=0.04）。在神经外科干预、放疗、全身治疗，更具体地说，中线pHGG患者使用TMZ的治疗中，没有发现性别差异。然而，对于放射治疗，女孩的中位总剂量往往低于男孩（44.8Gy对54Gy，p=0.09）。
对于半球型pHGG，男女之间的神经外科干预存在显著差异，女孩接受了全切除（GTR）（63%）或次全切除（STR）（37%），而三分之一的男孩只接受了活检（31%）或没有进行干预（3%）（p=0.02）。我们在放疗、全身治疗或TMZ或地塞米松的使用方面没有发现性别差异。
2003-2017年期间，pHGG患者的中位PFS为7.7个月，中位OS为9.7个月（OS-PFS=2个月，图2A）。半球pHGG的中位OS（14.2个月）与中线pHGG（9个月，p=0.01，图2B）显著不同。我们发现，总体而言，男孩和女孩在pHGG患者的中位PFS（7.5个月对7.9个月）和OS（10.6个月对9.2个月）方面没有显著差异。
中线pHGG的结果最差，中位PFS为7.2个月，OS为9个月（OS-PFS=1.8个月，图2C）。男孩和女孩的PFS结果相似（中位数7.1个月对7.5个月，p=0.01），但OS中位数不同（9.7个月对8.8个月，p=0.04）（图2D）。
pHGG中线的男孩和女孩的中位OS在0-4岁年龄组内差异显著（13.5个月对8.8个月，p=0.01），女孩的结果令人沮丧。男孩和女孩的中位OS在5-9岁（9.7个月对8.8个月）、10-14岁（9.3个月对10.7个月）和15-17岁（9.4个月对8.1个月）年龄组的差异不显著。
半球pHGGs的中位PFS为10个月，中位OS为14.2个月（OS-PFS=4.2个月，图2E）。对于具有半球型pHGG的男孩和女孩，PFS中位数（9.7个月对8.8个月）和OS中位数（11.5个月和21.1个月，图2F）具有可比性。
表3根据性别及其对中线pHGG和半球pHGG的相互作用，提供了不同年龄组的月中位OS以及1、2和5年OS发生率。中线和半球肿瘤的OS率在诊断后随着时间的推移稳步下降，中线pHGG的5年OS率为10%，半球pHGG为20%。对于中线pHGG，与男孩相比，女孩在较年轻年龄组的生存结果始终较差。这一点在0–4岁年龄组尤为显著，5岁时没有女孩存活，而0–4年龄组男孩的5年OS率为31%。
图2 儿童高级别胶质瘤的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）
中线pHGG的单变量和多变量OS总生存期cox回归模型以及半球pHGG的单变量OS Cos回归模型如表4所示。对于中线肿瘤，在单变量分析中，女孩的死亡风险明显高于男孩（HR 1.3（95%CI 1-1.8））。世界卫生组织等级也与OS相关：使用世界卫生组织III级作为参考，世界卫生组织II级（HR0.1（95%CI 0-0.3））和IV级（HR1.6（95%CI 1-2.4））显著。此外，年龄和性别之间存在显著的相互作用：以0-4岁年龄组为参考，10-14岁女孩的死亡风险较低（HR0.4，95%CI 0.2-0.9）。
当对治疗特征（即神经外科干预、放疗和全身治疗）进行调整时，女孩的死亡风险略有增加（HR 1.4（95%CI 1–1.8））。当将年龄、肿瘤位置和世界卫生组织分级也添加到调整后的治疗特征模型中时，显著性消失（HR 1.2（95%CI 0.9–1.6）。在该模型中，发现5-9岁年龄组（HR 1.7（95%CI 1.2–2.6））、世界卫生组织中枢神经系统IV级肿瘤（HR 1.8（95%CI 1.1–2.8））和位于脑桥、丘脑或脊髓外的肿瘤（HR 2（95%CI 1.2-3.2））患者的生存结果较差。世界卫生组织中枢神经系统II级肿瘤患者的死亡风险较低（HR 0.05（95%CI 0–0.1）），在一线治疗期间接受放射治疗（HR 0.3（95%CI 0.2-0.4））和全身治疗（HR 0.7（95%CI 0.4-1））。
其他分析（未提供数据）显示，在单变量分析中，与未接受地塞米松治疗的患者相比，一线治疗期间使用地塞米松与较差的生存结果相关（HR 1.7（95%CI 1.2-2.2））。然而，当在模型2中添加地塞米松时，对女孩的死亡风险没有影响（HR 1.2（95%CI 0.9-1.6）），地塞米松与较差生存率的相关性变得不显著（HR 1.4（95%CI 1-1.9））。
对于半球肿瘤，我们在单变量分析中没有发现显著的性别差异（HR 0.7（95%CI 0.4-1.3））。半球形肿瘤在单变量研究中唯一显著的关联是，以全切除组为参考，接受活检的患者死亡风险更高（HR 4.2（95%CI 1.8-9.4））（表4）。
表3 儿童中线和半球高级别胶质瘤（pHGGs）的中位OS（月、1、2和5年OS发生率），总体和按性别、年龄以及性别和年龄的相互作用分层分析
表4
这是荷兰第一项描述pHGG亚型发病率和生存率性别差异的基于人群的研究。pHGG亚型和性别的发病率各不相同，在5-9岁和15-17岁年龄组，pHGG中线的女孩比例过高。相比之下，在所有年龄组中，男孩更常被诊断为半球型pHGG。与男孩相比，患有中线pHGGs的女孩存活率更差。当对一线治疗进行调整时，女孩的不良结果保持不变。然而，在添加年龄和肿瘤特征后，性别差异变得不那么明显。
我们发现，在18岁以下的儿童和青少年中，中线肿瘤的诊断频率是半球肿瘤的四倍（80%），平均发病率分别为百万分之4.5和1.1。这与之前的报告一致，即中线肿瘤比半球肿瘤更常见于儿童。然而，据我们所知，这是第一项深入了解18岁以下儿童和青少年中线和半球pHGG 4:1分布的研究。
患有中线pHGG的男孩和女孩的发病率总体上是可比的，但发病率因年龄组而异，在5-9岁和15-17岁年龄组，女孩比男孩受影响更大，而男孩在10-14岁年龄组更常见。大多数儿童癌症的发病率与发育受限期密切相关，导致不同性别和年龄的发病率不同。15基因表达因年龄、人体组织和性别而异。例如，多梳抑制复合物2（PRC2）和组蛋白H3在Lys16的三甲基化（H3K27me3）是在包括大脑在内的多种组织类型中感染的高度富集的基因。这些差异具有重要意义，因为大多数中线pHGG含有H3K27M改变，导致影响PRC2的H3三甲基化缺失，进而导致神经胶质瘤的发生。
此外，研究表明，癌症干细胞样少突胶质前体细胞（OPCs）在H3K27M DMG中过度表达，并在肿瘤发生中发挥重要作用。有趣的是，OPCs及其功能往往因年龄和性别而异。这些差异进一步支持了这样一种观点，即发病率的差异可能与不同性别年龄段发育期的可变性有关。
对于半球型pHGGs，据报道，男孩占主导地位，这在所有年龄组中都是一致的。这些结果与先前报道的成人胶质母细胞瘤发病率的性别差异一致。成人胶质母细胞瘤在男性中的发病率是女性的1.6倍。导致这种差异的因素可能存在于代谢因素中，如大脑葡萄糖代谢和免疫反应的性别差异。例如，在病例对照研究中，有报道称女性诊断前免疫球蛋白E（IgE）水平与HGG风险呈反比。其他可能的促成因素也存在于激素差异中，较高的睾酮水平和雄激素受体有助于男性发病率的增加，雌激素对女性发生胶质母细胞瘤具有保护作用。然而，由于激素差异在年轻时不太明显，男性半球pHGG的较高发病率似乎表明了潜在的遗传机制。这一假设在具有胶质瘤性别特异性甲基化模式和性别特异性风险基因座（7p11.2、8q24.21、3p21.31）的成年人群中得到支持。
与文献一致，中线pHGGs的生存结果低于半球pHGGs。然而，中位生存率低于其他临床和生物学研究中观察到的。这种生存率差异的可能原因是数据类型（基于医院/试验的数据与基于人群的数据）、非显微镜验证病例的完整性以及治疗方案的差异。在这项基于人群的研究中，所有pHGG患者都被纳入其中，无论他们的诊断医院或试验参与情况如何，这可能会导致更高比例的患者预后不良。
此外，我们发现患有中线pHGG的女孩的生存结果比男孩差。这一结果与王等人之前的一份报告一致。该报告发现，与男孩相比，被诊断为恶性弥漫性神经胶质瘤的10岁以下女孩的死亡风险明显更高。有趣的是，当我们按年龄对分析进行分层时，我们发现中位OS的差异仅在0-4岁年龄组显著。在调整治疗（即神经外科、放疗和全身治疗）的性别生存差异时，效果仍然显著，但在将诊断时的年龄和肿瘤特征添加到多变量生存模型中后，显著效果减弱，这表明患者和肿瘤特征在一定程度上解释了生存差异。
在这个完整的模型中，我们发现放疗与更好的生存结果相关（HR 0.3（95%CI 0.2-0.4））。有趣的是，我们发现女孩有低分割放疗的趋势（中位总剂量Gy 44.9，中位分割16）。目前对儿童脑肿瘤治疗的不同反应知之甚少。然而，一些潜在的生物学差异可能起到一定作用。例如，据报道，TP53突变的频率因性别而异。p53蛋白在细胞凋亡中起重要作用，作为对放疗的反应。因此，性别之间突变状态的差异可能是导致存活率差异的一个因素。尽管激素差异通常被认为在对成人GBM治疗的反应中发挥作用，但这在年轻人中不太清楚。同时，对治疗的药理学反应可能会有所不同，因为性别可以作为基因修饰因子。
与男孩相比，女孩在一线治疗期间使用地塞米松的比例高出15%。尽管在单变量分析中，地塞米松的使用与较差的生存结果相关，但在校正治疗、诊断时的年龄、，肿瘤位置和世界卫生组织分级（HR 1.4（95%CI 1–1.9））。像地塞米松这样的皮质类固醇不是pHGGs的抑瘤治疗的一部分，但通常用于症状缓解。30因此，使用更多的地塞米松可能表明临床症状或文化方面更糟，与男孩相比，女孩更容易接受皮质类固醇治疗。
尽管潜在的病理生物学需要进一步阐明，但可以推测，随着地塞米松诱导细胞色素P450 CYP3A活性，它可能会导致大量全身性抗癌治疗的更快清除，从而降低药物的有效性。此外，据报道，CYP3A表达存在性别差异，女性肝脏中CYP3A4表达水平较高。这种差异可能会加强CYP3A催化药物的清除，甚至进一步降低其疗效。
最后，单细胞测序领域的最新进展似乎暗示了免疫系统在疾病发展和中线pHGG进展中的更大作用。19在儿童H3K27M DMG中发现了高比例的小胶质细胞，而成人巨噬细胞比例较高。小胶质细胞是多功能细胞，可在吞噬作用、大脑稳态和神经免疫防御机制中发挥作用。31据报道，性别之间小胶质细胞的形态、数量、表型和转录组存在差异，导致大脑功能不同。24此外，骨髓源性抑制细胞（MDSCs）抑制抗肿瘤免疫反应，据报道，MDSCs以性别特异性方式驱动免疫抑制。32上述性别差异可能在肿瘤进展、治疗反应和生存中发挥作用。因此，未来的研究应该旨在进一步根据性别对结果进行差异化。
我们研究的主要优势是使用了14年的基于人群的数据，对住院或治疗没有限制，考虑到疾病的罕见性，这导致了相对较大的样本量。此外，收集了所有pHGG患者的详细临床数据，为在荷兰对一线治疗、年龄和肿瘤特征与pHGG生存结果的关系进行详细分析提供了独特的机会。这项研究的另一个优势是纳入了放射学诊断的肿瘤。然而，由于包含未经显微镜验证的肿瘤（即，中线pHGG的一半未进行活检），存在将低级别肿瘤（如毛细胞星形细胞瘤）归类为中线pHGG的风险。这可能会导致高估生存率。然而，收集到的放射学结论可以排除大多数中线肿瘤，放射学认为这些肿瘤与中枢神经系统I级和II级最一致（n=56）。此外，由于我们研究中的生存结果低于之前报道的结果，我们的结果似乎反映了真实世界的生存结果，通过低级别肿瘤的污染，偏差最小。值得注意的是，在本研究中包括了脑桥内放射检查似乎较低级别的弥漫性浸润性肿瘤患者，该肿瘤被视为原型DIPG，因为研究表明，这些肿瘤中的绝大多数是H3 K27改变的，确实应被认定WHO 4级。
不幸地由于缺乏分子信息，在世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类的第五版之后，无法提供关于纳入肿瘤的最先进的“组织分子”诊断的确切信息。33大多数纳入的pHGG是在诊断以组织学为基础的时代诊断的，额外的分子检测很罕见中线pHGG稀少。尽管如此，我们能够审查非活检患者的完整病理学报告或放射学报告的结论，从而有可能将肿瘤分组到临床相关的肿瘤位置（即中线或半球），从而增加所呈现结果的价值。未来的研究将开始解开这些历史案例的分子生物学背景。
我们的研究证实了先前报道的发病率和生存率的性别差异，并以临床相关的方式进一步说明了这些差异，半球型pHGG在男孩中的常见率是男孩的两倍，而女孩在中线型pHGGs中的生存结果更差。后者在5岁以下的女孩中尤为明显。一线治疗并没有改变女孩的死亡风险。然而，将诊断时的年龄和肿瘤特征考虑在内会降低风险，这表明患者和肿瘤特征在一定程度上解释了生存差异。未来的研究应侧重于整合儿童中线胶质瘤的疾病特征和临床数据，以进一步揭示导致中线pHGGs男孩和女孩存活率差异的潜在机制。
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编译者简介
蔡圣咏，博士，主治医师。师从神经外科毛颖教授，目前从事胶质瘤临床和基础工作。
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