导语
钯催化吲哚的去芳构化Heck反应研究主要局限于瞬态烷基钯(II) 物种的β-H消除和亲核捕获。近日，湖南师范大学杨源课题组报道了一种钯催化C2取代吲哚的Heck/C(sp2)-H活化/脱羧环化反应。在这个反应中，由C2取代的吲哚去芳构化形成的烷基钯(II) 物种没有发生常见的β-H消除和亲核捕获，而是通过C-H活化生成C,C-环钯中间体，该物种进一步被α-溴代丙烯酸捕获，生成五环和七环稠合的吲哚啉化合物。相关成果在线发表于Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03663）。
前沿科研成果
多环稠合的吲哚啉代表一类重要的含氮杂环化合物，是许多天然产物和药物分子的核心骨架。在这个背景下，吲哚的去芳构化反应已成为一种直接而有吸引力的策略用于构建多环吲哚啉。其中，钯催化芳基卤桥连吲哚的去芳构化Heck反应引起了合成化学家的极大兴趣。机理上，该反应由芳基卤化物对Pd(0)的氧化加成引发，接着吲哚C2−C3 π键的迁移插入形成烷基钯(II) 物种，该物种发生各种转化以制备吲哚啉衍生物。在过去的十年中，贾义霞老师和其他研究者开发了一系列吲哚的去芳构化反应，如Heck反应、还原Heck反应和Heck/双官能化反应（图1a）。然而，反应的终止模式主要局限于烷基钯(II) 物种的β-H消除和亲核捕获。因此，探索烷基钯(II) 物种的新转化模式来合成多环吲哚啉是很必要的。
图1. 钯催化C2或N取代吲哚的去芳构化Heck反应（来源：Org. Lett.）
湖南师范大学杨源课题组长期致力于C,C-环钯中间体的转化反应研究（详见课题组网站：https://www./groups/yang_yuan）。最近，该课题组报道了首例吲哚桥连环烯基溴的去芳构化Heck/C(sp3)−H活化/脱羧环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412336，图1b）。在该工作中，烷基钯(II) 物种被分子内的C(sp3)-H键截获，形成C(烷基),C(烷基)-环钯中间体，然后被α-溴代丙烯酸捕获，形成五环稠合的吲哚啉类化合物。受之前工作的启发，该课题组进一步探索了吲哚去芳构化反应中烷基钯(II) 物种的C-H活化反应途径，报道了芳基碘桥连吲哚与α-溴代丙烯酸的去芳构化Heck/C(sp2)-H活化/脱羧环化反应，合成了五环和七环稠合的吲哚啉（图1c）。
作者首先研究了吲哚C2取代的2-碘苯甲酰胺（1a）与α-溴代丙烯酸（2a）的反应。在确定最优反应条件后，对反应的底物范围进行了考察（图2）。结果显示，该方案适用于一系列芳基碘桥连的吲哚1，可获得不同的五环吲哚啉3。然而，由于空间位阻效应（3ga），在酰胺基团的对位取代基是不兼容的。值得注意的是，当底物1a上的一个羰基被亚甲基取代或去除时，只有底物1l能够产生目标产物3la，而1m和1n在吲哚的3位发生分子内C-H环化，得到产物3m和3n。随后，考察了α-溴代丙烯酸2的底物范围。二芳基、二烷基或者杂环取代α-溴代丙烯酸以中等产率得到目标产物。最后，将反应放大到1 mmol的1a，也能以较好产率得到3aa。
图2. 五环稠合吲哚啉的合成（来源：Org. Lett.）
为了突出该策略的适用性，接下来选择二吲哚桥连的芳基碘4a作为底物与α-溴代丙烯酸2a反应（图3）。在改进的反应条件下，作者以80%的分离收率得到了目标产物5aa。随后，测试了该级联去芳构化反应的底物范围。在苯或吲哚环上含有不同取代基（Me、F和Cl）的一系列底物4与2a反应后，以41-80%的收率得到稠合吲哚5ba−ia。对于α-溴代丙烯酸，烯烃末端的二芳基和二烷基取代基都兼容，以26-76%的收率得到目标产物5ab−af。但是，二烷基取代的底物表现出较低的反应活性。
图3. 七环稠合吲哚啉的合成（来源：Org. Lett.）
接下来，作者使用底物1a和1a-D4（图4）进行了动力学同位素实验（KIEs）。平行实验（KIE = 1.18）和竞争实验（KIE = 1.13）的结果表明，C-H键的活化不是该反应的决速步。此外，用1a与1,1-二苯基-2-溴乙烯6进行反应，未观察到目标产物3aa，而是形成了自偶联产物7。该结果排除了α-溴代丙烯酸先脱羧接着与C,C-环钯中间体 B反应的途径。
图4. 机理研究（来源：Org. Lett.）
基于上述结果和先前的报道，作者提出了一种可能的机理（图5）。首先底物1或4的C-I键与Pd(0)氧化加成，接着吲哚的C2-C3双键迁移插入生成烷基钯(II) 物种A，该物种经过C(sp2)-H活化生成五元C,C-环钯中间体B。接着中间体B被α-溴代丙烯酸2a捕获形成中间体C。C经过还原消除和脱羧反应形成钯物种D。最后，D还原消除得到产物3或5，同时重新生成Pd(0)。
图5. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）
综上所述，湖南师范大学杨源课题组报道了钯催化C2取代吲哚的去芳构化/C(sp2)-H活化/脱羧环化反应。该方法通过瞬态烷基钯(II) 物种的分子内C−H活化，后与α-溴代丙烯酸反应，可以构建五环或七环稠合吲哚啉化合物。该方法丰富了钯催化去芳构化Heck反应中烷基钯(II) 的转化模式。
该工作于近期发表在Organic Letters上，通讯作者为湖南师范大学杨源副教授。第一作者为湖南师范大学硕士研究生郭舒怡。该工作得到了国家自然科学基金、湖湘青年英才项目、湖南省自然科学基金优秀青年项目、长沙市杰出创新青年项目、湖南省教育厅科学研究项目的资助。
论文信息
Palladium-Catalyzed Dearomative Heck/C(sp2)-H Activation/Decarboxylative Cyclization of C2-Tethered Indoles
Shuyi Guo, Wenbo Deng, Xiaochang Xiao, Jingru Xia, Xing Yang, Yun Liang, and Yuan Yang*
Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03663.
杨源副教授简介
杨源，理学博士，副教授，硕士生导师，湖湘青年英才（荷尖人才），湖南省优青，长沙市杰青。2011年6月和2014年6月在湖南师范大学获得学士和硕士学位，2018年6月毕业于湖南大学获理学博士学位。2018年7月加入湖南师范大学化学化工学院。2019年入选学校世承人才计划”青年优秀人才”。近年来致力于钯催化串联C-H官能团化反应研究，在基于环钯中间体的转化反应、C-H活化/脱羧环化反应、C-H活化/硅基化反应等领域取得了一系列研究成果。目前以通讯/第一作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Chin. Chem. Lett.等期刊上发表学术论文40余篇。主持国家自然科学基金面上/青年项目、湖湘青年英才项目、湖南省自然科学基金优秀青年项目、长沙市杰出创新青年项目等9项。
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