《Brain Tumor Pathology》 2026 年1月6日在线发表日本The University of Tokyo Hospital,的Takeru Hirata , Yudai Hirano , Motoyuki Umekawa ,等撰写的《立体定向放射外科治疗后复发天幕脑膜瘤中不同肿瘤成分的分子特征比较：病例报告，揭示了与WHO分级进展相关的获得性进袭性改变。Comparative molecular profiles of distinct tumor components in recurrent tentorial meningioma after stereotactic radiosurgery: a case report implicating acquired aggressive alterations associated with WHO grade progression》（doi: 10.1007/s10014-025-00524-0.）。
脑膜瘤是颅内最常见的原发性良性肿瘤，可能会复发，并且在某些情况下还会发生世界卫生组织（WHO）分级的进展，从而表现出更具进袭性的临床特征。这种进展背后的分子机制，尤其是在接受立体定向放射外科（SRS）治疗之后，仍不为人所充分理解。
我们报告了一位70 岁女性患者，其额顶区脑膜瘤接受 SRS 作为主要治疗手段。治疗后的 30 个月里，接受过放射治疗的病变在多次磁共振成像（MRI）检查中保持稳定。随后，在原肿瘤部位的后方检测到了一个迅速扩大的边缘性进展。手术切除显示有两个不同的病理成分：前部接受过放射治疗的病变是纤维性脑膜瘤，而后部边缘性进展的病变被诊断为间变性脑膜瘤（WHO 3 级）。全外显子测序发现了两个成分中都存在共同的 NF2 突变以及 1p 和 18p 的缺失，而边缘性进展的病变还具有额外的高风险改变，包括 CDKN2A/B 的纯合性缺失以及 X 染色体的缺失。尽管进行了再次放疗和进一步的手术切除，但患者在肿瘤进展后的 8 个月仍因肿瘤扩散和全身性疾病而去世。
这些发现表明，一部分肿瘤细胞可能已经发生了驱动WHO 分级进展的基因改变，最终导致了局部进展（即边缘进展）之后的全身性扩散。
简介
脑膜瘤是颅内最常见的一种原发性良性外生性肿瘤，其起源于蛛网膜帽细胞，可发生于颅骨的任何部位。在2021 年世界卫生组织（WHO）《中枢神经系统肿瘤分类》中，脑膜瘤主要依据组织病理学特征分为三个级别，并在部分病例中应用分子诊断。对于一般状况良好的患者，手术切除仍是标准治疗方法；而对于小肿瘤、位于手术难以触及或深部区域的病变、临床状况不佳的患者、在次全切除后或对于 WHO 2-3 级病变，通常采用立体定向放射外科（SRS）治疗。SRS 已成为一种成熟治疗选择，单独使用或与手术结合使用时，其 5 年肿瘤控制率在 86%至 99%之间均有报道。此外，SRS 作为主要治疗手段的有效性也最近有所报道。
大约80% - 90% 的脑膜瘤被归类为 WHO 1 级，被认为是良性的；然而，其中一部分可能会复发，并且在某些情况下，其组织病理学可能会进展到较高的 WHO 级别，从而表现出更具进袭性的临床特征 [Approximately 80–90% of meningiomas are classified as WHO grade 1 and are considered benign; however, a subset may recur and, in some cases, exhibit histopathological progression to a higher WHO grade, acquiring more aggressive clinical behavior]。这种进展被认为遵循一个逐步的生物学过程，涉及分子改变 [This progression is thought to follow a stepwise biological process involving molecular alterations]。多组学分析方面的最新进展使分子分类得以细化，这可能比目前的 WHO 分级系统更能预测预后 ；然而，这种进展背后的分子机制，特别是继 SRS 治疗后的情况，仍然不太为人所知。
在本报告中，我们描述了一位在初次立体定向放射外科治疗后出现脑膜瘤边缘性进展的患者。通过组织病理学和分子学方法，分别对稳定状态和边缘性进展的肿瘤成分进行了分析。对这些不同的肿瘤成分的比较为立体定向放射外科治疗后WHO 分级进展的潜在分子机制提供了新的见解。
临床总结
一名54 岁的女性在磁共振成像（MRI）检查中偶然被发现患有 17 毫米的脑膜瘤（图 1a、b）。起初，该肿瘤通过连续的影像学检查进行监测，但由于门诊随访的暂时中断而延误了及时的治疗。在 70 岁时再次评估时，肿瘤大小已达 33 毫米。由于患者选择了非开放性手术以外的更微创治疗方法，而非传统开颅手术，因此进行了初始主要性立体定向放射外科治疗，将处方剂量设定为 14 Gy，投射在 50%等剂量线处（图 1c、d）。经过立体定向放射外科治疗后，病变在 30 个月内放射影像学上保持稳定，同时神经功能得以保留，临床总体情况良好。在 73 岁时，她出现了躯干共济失调和恶心症状。MRI 显示，原本接受过照射的肿瘤保持稳定；然而，在原肿瘤部位后方，仅在 7 个月内就检测到一个迅速扩大的边缘进展，伴有瘤周水肿和脑积水（图 1e、f）。通过枕下开颅手术进行了肿瘤切除，实现了 Simpson Ⅱ级切除（图 2a）。在手术过程中，前部的结构边缘清晰可辨，与后部结构明显不同，后部结构形状不规则，并侵袭小脑实质（图 3a）。随后为治疗脑积水放置了脑室-腹腔分流管。在初次切除手术后的三个月，磁共振成像显示切除瘤腔内出现了大体积的肿瘤复发（图 2b）。进行了5次的大分割的立体定向放射外科治疗，总处方剂量为 32 Gy，覆盖 50%等剂量线。然而，切除瘤腔及其枕骨大孔周围出现了进一步的进展，提示有扩散现象，并伴有严重的头痛、呕吐和意识障碍。尽管进行了旨在减轻脑干受压以缓解症状的第二次切除手术，但最终未能实现肿瘤控制（图 2c、d）。她在初次立体定向放射外科治疗 46 个月后去世，而距离边缘进展仅 8 个月后也去世了。
图1。在初次就诊时、治疗前以及治疗后进行的钆剂增强 T1 加权磁共振成像。初次就诊时的轴位和矢状位图像显示，在小脑顶盖处有一个 17 毫米的强化肿瘤（a、b）。在超过 16 年的时间里，该肿瘤逐渐增大至 33 毫米，到 70 岁时达到最大尺寸。在 70 岁时，进行了立体定向放射外科治疗，处方剂量为 14 Gy，施加于 50% 等剂量线（c、d）。在立体定向放射外科治疗 37 个月后的随访图像显示，受控制的前部受照射肿瘤（黄色圆圈，50% 等剂量线接受 14 Gy照射）以及一个新的后部病变（白色箭头）（e、f）。
图2.在钆剂增强的 T1 加权磁共振成像（MRI）下，天幕脑膜瘤初次切除后的临床过程。进行了经枕骨大孔入路的肿瘤切除手术，实现了 Simpson Ⅱ级切除（a）。三个月后，MRI 显示切除瘤腔内出现大量肿瘤复发（b）。尽管进行了第二次切除手术，但肿瘤仍继续在切除瘤腔内以及枕骨大孔周围进展，提示有扩散现象（c、d）。
图3。术中及组织病理学图像。a：手术图像显示切除了一块枕叶脑膜瘤，包括具有清晰边缘的前部部分（*）以及形状不规则且侵袭小脑的后部（†）。缩写：R，右；L，左；S，上；I，下。b：诊断为纤维性脑膜瘤的前部病变显示出具有漩涡状结构的梭形细胞和厚的胶原纤维（苏木精-伊红染色；原始放大倍数×200；刻度线 = 50 微米）。c：前部病变的 Ki-67 标记指数大多在 1-4% 范围内，显示出一定的异质性（原始放大倍数×100；刻度线 = 100 微米）。d：前部病变在热点区域的 Ki-67 标记指数高达 20%。然而，未满足非典型脑膜瘤的诊断标准，因此诊断为 WHO 1 级纤维性脑膜瘤（原始放大倍数×200；刻度线 = 50 微米）。e：后部病变显示出梭形细胞，细胞核不规则且染色深，有高分裂活性、坏死现象以及侵犯小脑，符合间变性脑膜瘤（苏木精-伊红染色；原始放大倍数×200；刻度标尺 = 50 微米）。f：后部病变的 Ki-67 标记指数＞50%（原始放大倍数×200）。g、h：苏木精-伊红染色显示肿瘤弥漫性浸润小脑（原始放大倍数×20），而胶质纤维酸性蛋白染色则显示肿瘤内部小脑结构得以保留（原始放大倍数×20）。
病理检查结果
最初的病理检查区分了前部病变（已接受照射且稳定）和后部病变（边缘迅速进展）。前部病变显示出梭形细胞，呈漩涡状结构，且有厚实的胶原纤维（图3b）。Ki-67 标记指数大多在 1%至 4%之间，表现出一定的异质性（图 3c），热点区域的指数高达 20%（图 3d）。有些区域显示肿瘤细胞略小，细胞密度略有增加；然而，未观察到非典型脑膜瘤的其他特征，如增生性细胞分裂活动增加、脑部侵袭、显著的核仁、片状生长模式或坏死等。因此，非典型脑膜瘤的诊断标准未得到满足，最终诊断为整个病变区域的 WHO 1 级纤维性脑膜瘤。相比之下，后部病变由梭形细胞组成，细胞核不规则、染色深，有高细胞分裂活性（10/10 HPF，5 个分裂细胞/mm²，视野面积：0.55 毫米²），伴有坏死（图 3e），Ki-67 标记指数超过 50%（图 3f），肿瘤细胞还侵袭小脑结构（图 3g、h）。它没有典型的脑膜瘤特征，而是表现出肉瘤样的特征，这与世界卫生组织（WHO）分级为3级的未分化型脑膜瘤相符。在第二次开颅手术中，组织病理学再次证实为未分化型脑膜瘤，其 Ki-67 标记指数超过 70%，每 10 个高倍视野中有 24 个细胞分裂象（每平方毫米 12 个分裂象，观察区域面积：0.55 平方毫米）。
对分别从肿瘤前部和后部组织中获取的冷冻样本进行了全外显子组测序（如前所述[19, 20]）。前部组织存在 NF2（p.L117fs）致病性突变以及涉及 1p、8p、17p 和 18p 的拷贝数变化（CNAs）。由于存在 1p 和 22q 的缺失，前部组织在根据 cIMPACT-NOW 更新 8 进行的分子分类中被归类为 WHO 2 级[21]。后部组织则共享 NF2（p.L117fs）突变，但表现出更广泛的 CNAs，包括 1p、4p、8p、9p、12p、13q、16q、18p、20p、22q、Xp 和 Xq 的缺失。值得注意的是，后部组织中 CDKN2A/B 的对数 2 比值低于 -1.1，这表明存在纯合缺失。
图4。前、后肿瘤部分的分子特征比较。这两个部分均存在 NF2（p.L117fs）突变以及 1p、8p 和 18p 的缺失。后部部分还表现出其他拷贝数变异，包括 4p、9p、12p、13q、16q、20p、Xp 和 Xq 的缺失。CDKN2A/B 的 log2 比值低于 -1.1 表明为纯合缺失。
讨论
在这种情况下，稳定的病变（被诊断为纤维性脑膜瘤）和进展程度较轻的病变（被诊断为间变性脑膜瘤）是同一肿瘤中在病理和临床表现上截然不同的组成部分。另外，一些与不良预后相关的染色体非整倍体异常，如CDKN2A/B 的纯合缺失和整个 X 染色体的缺失，仅在进展程度较轻的组成部分中被发现。CDKN2A/B 的纯合缺失是不良预后的标志物，也是与 WHO 分级进展相关的最常见基因组改变。同样，X 染色体的缺失与更短的无进展生存期相关。虽然此前的研究报告了进展性脑膜瘤内的肿瘤内异质性，但这是单个肿瘤中在病理和分子水平上存在不同组成部分的罕见情况，且是在立体定向放射外科治疗后出现的。
在临床过程中出现WHO 分级的进展是一种罕见现象；大约 2%至 4%的良性脑膜瘤会发展为更高级别的肿瘤，而 17%至 38%的非典型脑膜瘤以及 54%至 70%的间变性脑膜瘤是由低级别肿瘤演变而来。逐步发生的基因改变被提出是这种进展的机制，其中 NF2 基因失活被视为早期事件，随后是 1p、14q 和 10q 的其他染色体缺失，最终导致更具进袭性的表型。尽管没有进行连续评估，但此病例很可能代表了反映 WHO 分级进展的空间异质性。由于本病例仅进行了全外显子测序，因此无法进行完全分类；然而，根据最近的多组学分类，前部和后部部分分别对应于 Nassiri 等人所描述的 MG3（高代谢型）和 MG4（增殖型），而根据 Sahm 等则对应于中间 A 类和中间 B 类的甲基化类别。两者都被 Choudhury 等归类为有高分裂现象。两种肿瘤成分均存在 NF2 基因失活和 1p 基因缺失的情况，这表明在组织学上看似良性的肿瘤细胞可能具有恶性潜能，并随后会获得驱动其侵袭性行为的其他变异。
SRS 与病理进展之间的关系仍不明确且存在争议。在长期随访研究中，SRS 治疗后的病理进展较为罕见，据报告其发生率在 0%至 2.2%之间。一项系统综述和荟萃分析并未得出 SRS治疗 会导致病理进展的明确证据。相比之下，一些罕见的个案报告表明，SRS 可能会促使脑膜瘤进展为更高级别的病变，包括具有骨肉瘤和软骨肉瘤组织学特征的病例。此外，先前接受辅助放疗的脑膜瘤显示出与未接受放疗的肿瘤相比较高的拷贝数变异频率，而放疗引起的恶性肿瘤可能具有肉瘤样特征。在我们的病例中，进展的病变表现出间变性组织学特征以及与恶性肿瘤相关的其他拷贝数变异。这些发现提出了 SRS 可能导致病理进展的可能性；然而，鉴于在 SRS 治疗之前没有病理和分子数据，不能排除自发的 WHO 分级进展的可能性。因此，目前仍无法确定 SRS 是否促成了病情的恶化，有必要在更大规模的样本群中进行进一步的研究。
本研究的一个局限性在于无法评估前部和后部组件之间的界限，因为这些标本是分别提交的。因此，这两个组件之间的形态连续性仍不明确。另一个局限性是缺乏前SRS 病理学和分子数据，这使得难以确定 SRS 与肿瘤进展之间的关系。