脑小血管疾病 （CSVD） 是一系列具有不同致病机制的神经系统疾病，涉及脑小动脉、毛细血管和小静脉。由于功能和结构异常，这些颅内血管疾病具有不同的临床症状和神经影像学特征。

CADASIL （OMIM #125310）是常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的首字母缩写，是最常见的单基因 CSVD，其特征为非动脉粥样硬化和非淀粉样样弥漫性血管病，主要累及中小型穿支动脉和软脑膜动脉。尽管系统性脉管系统已得到充分证实的受累，但CADASIL主要导致脑实质病变。

NOTCH3 相关 CSVD 的里程碑

在1977年至1994年间，描述了一组导致中风和痴呆的遗传性颅内血管疾病。1993年，正式引入了首字母缩略词CADASIL来指定这种单独的疾病，并将致病基因位点定位到19号染色体。1996 年，位于染色体 19p13.12 上的NOTCH3 基因（OMIM *600276）被鉴定为 CADASIL 的致病基因。至今已报道的与CSVD相关的位点超过了350个。
CADASIL的流行率
CADASIL 的早期估计患病率为全球每 100,000 人中有 2-5 例，因地域而异（加拿大大多数省份为 <1/100,000 例，苏格兰西部为 1.98 例/100,000 人，芬兰为 4 例/100,000 人，西班牙大加那利岛为 14 例/100,000 人）。
目前发现 NOTCH3 半胱氨酸改变的致病变异的频率在全球普通人群 （gnomAD） 中为1：300，在亚裔人群中的频率最高 （1：100） 。这比目前对 CADASIL 最低患病率的估计高出约 100 倍，这表明 CADASIL 比以前怀疑的要普遍得多，并且 NOTCH3 临床谱必须相当广泛，从经典的 CADASIL 到更温和的小血管疾病，甚至可能还是非完全外显。p.Arg544Cys突变在东亚人群中很常见。

CADASIL的临床表现
由于表现异质性，有或没有家族史，CADASIL 经常被误诊和诊断不足。尽管CADASIL在家族内部和家族之间表型各不相同，但该病有一系列核心表现。典型的CADASIL症状包括先兆偏头痛、短暂性脑缺血发作（TIA）、复发性缺血性卒中、精神障碍和认知障碍，甚至进展为严重痴呆，导致残疾和危及生命的疾病。
头颅磁共振成像（MRI）检查可见脑白质 T2高信号、多发腔隙性脑梗死及脑微出血。
目前，在具有CADASIL样临床和神经影像学表型的患者中，诊断“金标准”有 2 个：
病理检查：发现微小动脉平滑肌细胞表面出现嗜锇性颗粒物质（GOM）
基因检测：发现NOTCH3基因致病性变异。
NOTCH3 相关CSVD的遗传学诊断
NOTCH3基因属于NOTCH基因家族成员，定位于染色体19p13.12。它有33个外显子，编码一个包含2,321个氨基酸的跨膜受体蛋白。全长NOTCH3蛋白(~280kDa)在内质网(ER)合成后，被蛋白水解裂解，释放NOTCH3ECD和细胞内结构域(NOTCH3ICD)。
NOTCH3ECD由外显子2 ~ 24编码的34个表皮生长因子样重复序列(EGFr)域和3个lin12/notch重复序列组成。每个EGFr结构域包含6个数量和位置保守的半胱氨酸，这6个半胱氨酸形成3个二硫化物成对桥，稳定EGFr结构域，有助于蛋白质的三级结构。
根据人类基因突变数据库
（HGMD） 的数据，EGFr 结构域（尤其是 EGFr 结构域 2 至 5）中报告了 350 多个突变，其中超过 76%的突变是改变半胱氨酸数量的错义突变。半胱氨酸和二硫键在正常的蛋白质结构维持中起着关键作用，交替诱导的不成对半胱氨酸残基无法形成二硫键，这可能导致EGFr结构域错误折叠。
与EGFr结构域7~34的突变相比，EGFr结构域1~6的突变可能导致更严重的表型，卒中发病年龄更早，生存时间更短，脑MRI病变更大，血管NOTCHECD聚集更多。

CADASIL的发病机制
CADASIL的发病机制在很大程度上仍然模糊不清。迄今为止提出的主要假设包括异常的NOTCH3信号传导、毒性 NOTCH3 细胞外结构域 （NECD） 聚集和基质组。

遗传相关（等位基因）疾病

NOTCH3基因突变也可能导致与CADASIL无关的孟德尔疾病，这可能是由于多效性。NOTCH3 基因33号外显子 （编码蛋白质细胞内部分的 PEST 结构域）中的杂合截短致病变异可引起脑膜外侧膨出综合征，其特征是脑膜膨出、面部异常和肌张力减退。据推测，这些致病变异通过 NOTCH3 信号传导功能的增益起作用，并且与 CADASIL 中的 NOTCH3 致病变异不同。NOTCH3 基因25号外显子c.4556T>C（p.L1519P）杂合变异与婴儿肌纤维瘤病在一个家族中共同分离。

鉴别诊断
CADASIL的鉴别诊断包括散发性/多因素疾病和遗传性疾病。
散发性/多因素疾病：

疾病

区分临床特征

鉴别 MRI 异常

颞极 MRI 病变

视神经和脊髓受累

脑脊液寡克隆区带

高血压

多发性硬化症

·视神经炎

·脊髓受累

·核间性眼肌麻痹

·Lhermitte 符号

·热敏性

·发病年龄：15-50岁

·近皮质白质高信号

CADASIL：一种与 NOTCH3 相关的脑小血管疾病

·道森手指

·脊髓、胼胝体和U纤维受累

·钆增强病变

常见

典型

是的

未关联

散发性小血管疾病，包括  Binswanger  病

·高血压

·家族史中没有 AD  或  AR  遗传

·发病年龄：>65岁

·颞极受累罕见

·外包膜受累的发生率较低

罕见

不

不

相关

神经系统原发性血管炎

·亚急性头痛

·多灶性神经功能缺损

·提示系统性血管炎的体征和症状（周围神经病变、发热、体重减轻、皮疹和盗汗）

·可发生于任何年龄;诊断时中位年龄：50  岁

·不同血管区域的多灶性梗死

·弥漫性钆增强病变

不常见

·脊髓：5%

·视神经：罕见

偶尔

未关联
遗传性疾病：
单基因遗传性CSVD是不同基因突变所致脑小血管的结构和功能异常的一类疾病，由基因检测可进行确诊。

CADASIL诊疗流程
对于有典型 CADASIL 临床表现（反复卒中发作、血管性认知功能下降、步态障碍、情感障碍）、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或
有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系，推荐首先进行 NOTCH3基因检查。上述患者NOTCH3基因阳性或病理发现微小动脉GOM 沉积可确诊。
目前，尚未确定对 CADASIL有效性的明确治疗方法。CADASIL的治疗遵循脑卒中指南进行管理，以一级、二级预防，对症支持治疗为主，同时应注重患者的心理治疗、康复治疗和日常护理。一级预防的主要目的在于控制脑血管病危险因素，其措施包括：适度的体育锻炼、合理膳食、防治肥胖和血脂异常、控制血压、防治糖尿病、治疗高同型半胱氨酸血症、防治心脏病、改善脑供血等。