C3肾小球病（C3G）是一种由于补体过度活化介导的罕见肾病，包括致密沉积物病（DDD）和C3肾小球肾炎。单克隆免疫球蛋白相关C3肾小球肾炎（C3G-MIg）是一种罕见的单克隆免疫球蛋白病，是50岁以上患者肾损伤的重要病因。C3G-MIg关键的发病机制是单克隆免疫球蛋白作为自身抗体或通过直接裂解C3的方式，过度激活补体旁路途径，导致补体沉积进而损伤肾脏。针对产生单克隆免疫球蛋白的B细胞或浆细胞及过度激活的补体旁路途径。C3G-MIg的治疗可采取支持治疗、化疗、克隆抗体联合治疗的方法。在近期举行的中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN2024）上，武汉大学人民医院王惠明教授分享了C3G-MIg诊疗相关研究进展。
王惠明教授现场报告
定义与命名
C3G是一组由补体替代途径异常激活引起的肾脏疾病，包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3 GN）。C3G的命名来历源于对膜增生性肾小球肾炎（MPGN）认识的演变[1]：MPGN最初出现于20世纪70年代，是一种病理形态模式的描述，在光镜和电镜下呈现肾小球基底膜有间质穿插和复制。MPGN按形态分型的不足：MPGN 1 MPGN 2 MPGN 3。形态分型复杂，不能满足临床需求， MPGN 2逐渐被DDD代替。按沉积物分型更为合理：①免疫球蛋白沉积提示为自身免疫、感染、单克隆免疫球蛋白病介导（免疫复合物肾小球肾炎IGGN）；②C3沉积为C3G。免疫荧光结果是关键。
发病机制
补体替代途径调控异常是核心机制。其异常源于补体调节蛋白突变，或继发于（后天）补体调节蛋白自身抗体。补体基因的致病性变异比较罕见。部分C3G患者与MIg有关，MIgs很可能是补体调节蛋白的自身抗体，如H因子或C3转换酶（即表现为C3肾炎因子），导致DDD、C3GN或罕见的非典型溶血性尿毒症。
病因
C3G的病因包括遗传性与获得性病因。约25%的C3G患者携带补体相关基因变异。获得性病因包括自身抗体的存在与MIg激活补体旁路途径。
单克隆免疫球蛋白病
单克隆免疫球蛋白（MIg）或称副蛋白（paraprotein），由异常的单克隆浆细胞或B淋巴细胞合成和分泌，可为完整的Ig，也可为Ig的一个片段（重链或轻链）。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）存在MIg，也无组织器官受损证据。临床意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGCS）存在MIg，也有组织器官受损，但未达到多发性骨髓瘤诊断标准。肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）存在MIg，也有肾组织器官受损，但未达多发性骨髓瘤诊断标准。多发性骨髓瘤（MM）包括普通型、冒烟型。
M蛋白的检测方法包括：
1. 血清蛋白电泳（SPEP）：不仅可以发现血中异常M蛋白，还可以对M蛋白进行定量。但敏感性低，检测下限为0.3～0.5g/L；SPEP不能进行M蛋白分型。
2. 血/尿免疫固定电泳（IFE）：可以对M蛋白进行分型。检测敏感度高于SPEP。血IFE可检出高于0.2g/L的M蛋白，而尿IFE可检出尿中低至0.04g/L的M蛋白。IFE不能定量检测。对于单纯轻链型患者，应加做IgD免疫固定电泳鉴定是否为IgD型M蛋白。
3. 血清游离轻链（FLC）比值：检测灵敏度（10～30mg/L），可以对微量M蛋白进行定量监测。血清游离κ/λ比值的正常值为0.26～1.65，超过1.65代表存在单克隆κ型轻链；低于0.26则代表存在单克隆λ型轻链。
4. 重轻链（HLC）比值：特异性定量检测血清同型特异性重/轻链对（如IgGκ和IgGλ），并利用HLC比值判断克隆性的方法。例如，IgGκ/IgGλ正常值为1.3～3.7，IgAκ/IgAλ正常值为0.7～2.2，IgMκ/IgMλ正常值为1.0～2.4，超出上述范围意味着存在单克隆M蛋白。
5. 质谱检测法（MALDI-TOF、miRAMM）：为目前检测精度最高的方法。
诊断
肾活检是诊断C3肾小球病的金标准，包括：
1. 免疫荧光补体C3阳性，强度较其他免疫球蛋白（如IgA、IgG、IgM）强度高2个级别；
2. 补体C4及C1q阴性；
3. 电镜内皮下和（或）系膜区可见电子致密物沉积；DDD的电镜特征是肾小球基底膜内出现嗜锇性的条带状电子致密物沉积，而C3 GN则显示内皮下±上皮下电子致密沉积物；
目前尚无C3G-MIg的诊断标准。依据C3G及MGRS的定义，患者满足以下3个条件并排除感染后肾小球肾炎及免疫复合物介导的肾小球肾炎，可诊断为C3G-MIg：
1. 肾活检免疫荧光染色中，C3及其产物的荧光强度至少比其他免疫反应物高两个数量级。沉积物主要沉积于毛细血管壁和系膜区，其形态从颗粒状到半线样不等。电镜下沉积物呈肾小球肾炎型或致密沉积物型。
2. 血清或尿液免疫固定电泳阳性或骨髓活检中有浆细胞或B细胞的单克隆性增生。
3. AP过度激活。
鉴别诊断
患者常有感染病史，免疫荧光可见IgG和C3的共沉积，电镜下可见上皮下驼峰样沉积物，与C3G-MIg难以鉴别（图1）。但大部分患者具有临床自愈性。可在6~12周内恢复基线肾功能。血尿、蛋白尿和低补体血症等临床表现可在数周内消失。
图1. C3G与PIGN的病理形态特征
图2. NAPIr用于PIGN与C3G的鉴别诊断
对症支持治疗
对于肾功能正常且24h尿蛋白 ＜ 0.5g的患者，建议低盐饮食，控制血压、血脂。ACEI/ARB有争议。使用ACEI可能升高患者体内肾素水平，肾素可以将C3分子裂解为C3a和C3b，从而促进补体旁路途径的激活。而使用阿利吉仑（直接肾素抑制剂）可导致补体活化显著降低。
免疫抑制剂
经保守治疗后，肾功能持续进展且蛋白尿无缓解的中重度患者。泼尼松联合吗替麦考酚酯(MMF)是目前治疗C3G的常规方案。有研究发现MMF治疗有效者，在停用MMF后疾病复发的风险高达38%～50%。中度患者（经保守治疗后24h尿蛋白仍有0.5～2g，肾脏病理存在中度炎症，或近期血肌酐升高者），应加用MMF和泼尼松。重度患者（24h尿蛋白 > 2g，肾活检提示重度炎症，或进行性肾功能不全），除了泼尼松联合MMF，应给予甲泼尼龙冲击或间断环磷酰胺冲击治疗，并给予补体靶向治疗。
血浆置换、血浆输注
当存在补体调节蛋白基因异常（如CFH突变），或C3Nef阳性者，血浆疗法可改善肾脏预后。
补体靶向疗法
当肾活检提示急性增殖性病变（如新月体形成和毛细血管内增殖），轻度间质纤维化，临床上存在肾功能及蛋白尿进展，以及合并高水平的血清膜攻击复合物的患者，建议使用依库珠单抗。但是sC5b-9水平并不能作为评判依库珠单抗是否有效的标准。C3G补体靶向药物见下表[5-6]。
表1. C3G补体靶向药物
一项研究将C3G-MIg患者分配至免疫治疗组（采用激素联合霉酚酸酯MMF或环磷酰胺CTX）与克隆靶向治疗组（主要使用硼替佐米）。研究结果显示，在肾脏预后方面，克隆靶向治疗组的表现优于免疫治疗组，而免疫治疗组又优于保守治疗组。此外，相较于无血清学应答的患者，具有血清学应答的患者展现出更佳的肾脏预后[7]。
肾移植
肾移植可用于治疗C3肾小球病，但移植后疾病容易复发，或者出现移植物失功。因此建议慎重选择肾移植，移植前需进行详细的补体相关检测。肾移植后应考虑给予免疫抑制剂及补体靶向治疗。
C3G预测工具：哥伦比亚C3G组织病变指数
美国哥伦比亚大学医学部肾脏病中心队列纳入87例C3G与24例DDD患者，总活动度评分和慢性化评分都是主要结局的重要预测因子。总活动评分每增加1个单位，肌酐加倍、进展为CKD 5期、ESRD、移植或死亡的风险增加18%（P = 0.02），而总慢性化评分每增加1个单位，这些结果的风险增加59%（P < 0.001）[9]。C3G组织病变指数适用于MIg-C3G患者预测。
C3G是由补体替代途径异常激活引起的肾脏疾病，它不是一类特定的疾病，按病理学形态可分为C3GN及DDD，按发病机制可以分为遗传性和获得性。获得性C3G更常见，它是由各种原因导致体内出现补体成分的自身抗体导致补体替代途径被激活产生，MIg是C3G的一个重要驱动因素。MIg-C3G目前尚缺乏统一的治疗方案，补体靶向和克隆靶向是值得探索的治疗策略。
参考文献：（上下滑动查看更多）
1.Kidney Int. 2014 Feb;85(2):450-6. doi: 10.1038/ki.2013.340.
2.Nat Rev Nephrol 15, 129–143 (2019).
3.Int.J.MoL.Sci.2023,24,8432.
4.Kidney Int. 2024 May;105(5):1077-1087.
5.Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022 Sep;190(3):344-357.
6.Adv Kidney Dis Health. 2024 May;31(3):223-233
7.Nephrol Dial Transplant. 2022;37(11):2128-2137.
8.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(8):e674-e677.
9.Kidney Int. 2018 Apr;93(4):977-985.
王惠明 教授