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含氮杂环是药物最常见的结构单元之一。据报道，在过去十年中，美国食品药品监督管理局批准的82%的独特小分子药物中至少存在一个氮杂环，使其成为发现和开发新药候选物的最重要组成部分。毫无疑问，其中大多数含氮杂环为六元或五元环，可以通过简单易得的原料高效地制备，如天然吡咯、吡啶和嘧啶（图1a）。与五元环和六元环的合成方法相比，七元环没有一种方便的前体可以直接用于其合成。鉴于其在药物化学和天然产物合成中的巨大潜力（图1b），开发新的氮杂七元环合成方法对于解决其立体选择性控制问题和结构多样化合成问题是必要的。

图1. 氮杂七元环的研究背景（来源：Org. Lett.）

电环化反应是有机合成中的重要工具，因为它可以在环的构建过程中立体专一性地产生两个相邻的立体中心。因此，合成化学家不断研究该反应，用以制备复杂的骨架，如含有五元和六元环的天然产物。当前，研究最广泛的4π-（Nazarov 环化）和6π-电环化反应在构建五元和六元环化合物中具有广泛的应用。相比之下，8π电环化反应近几年才成为合成七元或八元环的有效方法。

多取代氮杂䓬衍生物的汇聚式及立体专一性合成

重庆大学李葆生课题组近年来一直致力于高阶电环化反应的研究（Org. Lett., 2021, 23, 6450–6454; Org. Lett., 2021, 23, 7883–7887; Org. Lett., 2021, 23, 7966–7971; Chem. Commun., 2023, 59, 670–687; Nat. Commun., 2023, 14, 5148）。结合该团队对含氮杂环的高效合成的兴趣，作者希望通过开发一种新的电环化反应，以解决高度官能团化的氮杂䓬衍生物的立体专一性合成问题。

图2. 通过α,β-不饱和亚胺和烯丙基硫叶立德合成顺式-4,5-二氢氮杂䓬衍生物（来源：Org. Lett.）

如图2所示，作者设想是否可以从容易制备的α,β-不饱和亚胺和硫叶立德中设计出合成4,5-二氢氮杂环丁烷的替代策略。在这个过程中，氮丙啶的碳-碳键在热力学条件下选择性裂解，以产生共轭的8π电子体系，这将在热力学条件下触发顺旋的8π电环化，立体专一性地得到顺式-4,5-二氢氮杂䓬衍生物。该策略提供了一种汇聚式的合成方法，可以通过修饰两个简单的底物来实现氮杂七元环的多样性合成。

表1. 反应条件筛选

（来源：Org. Lett.）

为了验证反应的可行性，作者使用N-Ts肉桂亚胺和肉桂基硫盐作为反应的模板底物， DBU作碱用于原位生成烯丙基硫叶立德，以四氢呋喃为溶液在60°C下进行该反应（表1，entry 1）。幸运的是，在该反应以55%的产率立体专一性地生成了顺式-4,5-二氢氮杂䓬衍生物3a。然而，反应体系中仍有亚胺未参与转化。紧接着作者筛选了不同的碱，如叔丁醇钾、碳酸铯和氢化钠（entries 2-4）。其中氢化钠被认定为最适合该反应的碱，产率达到84%。此外，作者发现更换其它溶剂溶剂如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和甲基叔丁基醚都会以低于四氢呋喃的产率得到产物（entries 5-7）。此外，温度筛选表明，温度升高或降低会导致产量降低（entries 8和9）。

得到该反应的最优条件后，作者开始考察通过α,β-不饱和亚胺和烯丙基硫盐发散合成顺式-4,5-二氢氮杂䓬的底物范围（图3）。首先，N1-Ms肉桂亚胺作为底物时，反应只以65%的收率得到相应的氮杂䓬衍生物3b。这可能是因为甲基磺酰基的吸电子效应略低于对甲苯磺酰基，导致N1-Ms亚胺的反应性低于N1-Ts亚胺。随后，作者研究了苯环上具有各种取代基的肉桂亚胺对该反应的适用性。在该转化中以苯环C4-位上具有甲基或甲氧基的底物以高产率得到目标产物3c和3d。苯环对位上含F-和Cl-取代的底物也能很好适应这种转化，以良好的产率得到了所需产物3e和3f。类似地，在相同位置上的吸电子取代基（4-CO₂Et）也不影响反应，以71%产率得到的相应产物3g。紧接着，作者研究了苯环间位带有各种取代基（3-Me-、3-OMe-、3-Cl-、3-Br-、3-CF₃-和3-CO₂Et-）的肉桂亚胺的反应性。这些底物都能顺利通过该反应以良好的收率转化为所需氮杂䓬衍生物（3h-3m）。在苯环的邻位带有溴原子取代的肉桂亚胺也能以良好产率得到相应产物3n。此外，作者还研究了在相同位置带有大空间位阻的二苯膦酰基的肉桂亚胺，反应成功以81%的产率得到对应产物3o。用一系列取代苯基获得的结果表明，苯环的电子或空间位阻效应对产物收率几乎没有影响。

图3. 反应底物拓展（来源：Org. Lett.）

此外，用2-萘基或9-菲基代替苯基也能适应该反应，均以较高的收率得到对应产物。3q的单晶结构显示，由于C4-和C5-位置的顺式二取代，苯基周围存在明显的空间位阻，使苯环几乎垂直于氮杂七元环。这进一步证明了该结构带来的合成挑战。接下来，作者研究了在β-位具有噻吩取代基的不饱和亚胺的对反应的适用性。结果表明，电环化过程不受C2-噻吩基或C3-噻吩基影响，分别以66%和71%的产率得到相应产物3r和3s。同一位置环己基取代的底物以中等收率产生了所需的产物3t。此外，在β-位带有酯基取代基的不饱和亚胺也可用作底物，产生72%的相应产物3u。硫叶立德和α,β-不饱和酯之间没有发生潜在的迈克尔加成。

随后，作者研究了不饱和亚胺α位带有各种取代基的底物反应性。首先作者测试了含有α-甲基或溴取代的亚胺，反应分别以87%和71%的产率得到相应产物3v和3w。此外，当α-位具有不同芳基的不饱和亚胺与硫叶立德反应，以56-67%的产率得到相应产物3x-3z。与3v相比，3x-3z的反应收率降低可能是因为α-芳基的空间位阻比α-甲基大，影响了氮丙啶中间体的形成。值得注意的是，作者还考察了在α-位具有烯基或炔基取代基的亚胺底物。两种底物在最佳条件下均能顺利反应，分别以72%和75%的收率得到3aa和3ab。通常，多环体系的一步合成具有挑战性，需要合理的设计。作者使用该研究提出的策略，将α-和β-位的烯烃简单地更换为环内烯烃，以86%的产率得到了复杂的三环化合物3ac。

接下来，作者研究了不同烯丙基硫化物对该反应的耐受性。结果表明，硫盐烯烃上含富电子芳基（3ad）、乙烯基（3ae）和烷基（3af-3ai）取代均可以很好地进行该转化，这进一步展示了该汇聚式的合成方法的多样性和通用性。二萘氮杂䓬是有机化学中合成的重要分子。作者通过该反应成功合成了二萘氮杂䓬衍生物3aj。多芳基取代的化合物在材料和制药具有广泛的应用。该研究以51%的收率合成了四苯基取代的顺式-4,5-二氢氮杂䓬3ak，为探索多芳基取代的化合物奠定了坚实的基础。

图4. 产物的衍生与转化（来源：Org. Lett.）

为了证明所提出方法的实用性，作者进行了3a的克级规模制备，如图4a所示，反应以6 mmol的规模进行，得到76%的产物3a。接下来，作者使用NBS对3a的C4-和C5-位置进行溴代，以构建全取代的sp³碳。然而，反应以71%的产率得到烯烃溴代的产物4a（图4b）。这可能是因为烯胺使3a的C3-或C6-位置具有足够的亲核性，以捕获NBS产生的溴阳离子。接下来，作者使用三乙基硅烷作为还原剂将3a和3ad的双键在酸性条件还原为亚甲基，分别以86%和81%的产率得到了的相应顺式-4,5-二芳基氮杂环丁烷5a和5ad。紧接着，N1-Ts氮杂环庚烷被进一步脱保护得到5a’和5ad’。由于两者对人类血清素转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白具有较好的亲和力，5a’和5ad’都被当做是治疗焦虑或抑郁症的备选药物。此外，作者通过Simons-Smith环丙烷化对3a进行去对称化，以76%的产率立体选择性地得到了具有四个相邻的立体中心的单环丙烷化产物6a。最后，作者想通过DDQ将3a氧化成反芳香性的氮杂䓬（图5a）。出乎意料的是，该反应产生了一种高度取代的吡啶衍生物7a。出于对该缩环/芳基重排串联反应的兴趣，作者使用重氧水控制实验进一步研究了该重排反应机理。结果显示产物中的羰基氧原子来源于反应体系中的水。

图5. 3a的缩环/芳基迁移串联反应（来源：Org. Lett.）

基于控制实验结果，作者提出了该重排反应可能的机理（图5b）。首先， DDQ对3a的C4-位进行氧化，得到叔碳正离子中间体（III）。中间体III参与分子内环丙烷化反应，形成环丙基碳正离子（IV）。随后，中间体IV被水捕获，得到高张力的环丙醇衍生物，并与DDQ形成氢键（V）。V的热力学开环产生亚胺正离子（VI），引发相邻的1,2-芳基迁移，形成中间体VII。最后，通过碳正离子的β-氢消除得到六元环产物7a。

总的来说，该研究表明，汇聚式合成策略可以使用两种简单易得的原料方便地合成高度取代的二氢氮杂䓬衍生物。这种方法通过合成领域中不常见的8π电环化，以实现成环过程中的立体专一性。该反应可以立体特异性地制备顺式二氢氮杂䓬衍生物，底物范围广，收率高。几个合成上重要的反应，如卤化、Simmon-Smith环丙烷化和氢化，进一步验证了这些高功能产物的实用性。并且，在DDQ存在下，缩环/1,2-芳基迁移的串联反应展现出了底物的高功能性，合成了难以获得的多取代氢化吡啶。此外，产物具有分子对称平面，为对映选择性去对称化提供了重要机会。由于其在立体选择性控制方面的优势，高阶电环化有望在其它中环结构合成中得到扩展。

该工作以“Convergent and Stereospecific Synthesis of Highly Substituted Azepines”为题发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03053）。2020级博士田逸为该论文的第一作者，李葆生教授为该论文的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（22371024），重庆海外归国人员创业创新支持计划（cx20200047）和四川省区域创新合作项目（24QYCX0554）的大力资助。

课题组研究方向为：

1.有机合成方法学的发展

2.药物分子、活性化合物的合成及生物活性研究

课题组欢迎对有机合成化学、化学生物学感兴趣的同学加入。