血栓形成是先天免疫的血管内效应器:
众所周知血栓形成是全球最常见的死亡原因，其与凝血密切相关。凝血途径的激活和血小板活化是其两个核心途径。随着我们深入的去了解它，我们发现了血栓形成在免疫防御中也发挥着重要的生理作用。因此提出了“免疫血栓”这么一个概念，那么免疫血栓到底是什么呢？
答：免疫血栓是指血管内，特别是微血管内血栓形成引起的先天免疫反应。免疫血栓形成由免疫细胞和特定的凝血因子结合形成的血管内“构架”，通过血栓形式将病原体局限住以促进其被识别、遏制和破坏来保护宿主的完整性，不会对宿主造成重大的损伤。然而，这种免疫因素如果不受控制，免疫血栓的形成便会是一个让人头疼的过程。结局是会导致体内血栓大量形成，从而引起一系列的病理问题。比如严重感染导致的DIC。
我们从哪里说起呢？好吧，就让我们从基本的凝血开始吧。那么凝血瀑布是我们始终绕不开的话题～
您可能傻傻的连“凝血瀑布学说”都还没搞明白，现在凝血收敛模型又来了！开学季，学起来！
第一版凝血理论：凝血级联反应
凝血级联反应，是PT、APTT、一步法凝血因子活性测定等体外凝血试验的理论依据。下图为纤维蛋白形成的级联模型。
该模型将凝血系统划分为两条不同的途径（外源途径和内源途径），其中任何一个途径都可以导致FⅩa的产生。共同的途径导致凝血酶的产生，凝血酶将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白。许多酶和酶的复合物需要钙（Ca2+），并与磷脂表面（PL）结合，以获得充分的活性。为了简单起见，忽略了促凝因子对辅助因子和各种酶的许多抑制剂的反馈激活。
第二版凝血理论：基于细胞的止血模型
基于细胞的模型包含了各种细胞表面对纤维蛋白形成的贡献。在这个模型中，凝血酶的产生发生在重叠的阶段。下图为基于细胞的纤维蛋白形成模型。
（a）起始阶段：这个阶段发生在TF承载细胞上。当损伤将TF承载细胞暴露于流动的血液中时，与循环中的FⅦa（FⅦ几乎是唯一在正常生理状态下持续存在激活的的凝血因子，FⅦa约占所有FⅦ的1/100）接触，凝血就开始启动了。它导致产生少量的FⅨa和凝血酶，从TF承载细胞表面扩散到血小板。值得注意的是，启动阶段产生的FⅩa易被组织因子抑制物（TFPI）、抗凝血酶（AT）抑制，不易游离至血小板，而FⅡa、FⅨa仅受AT抑制，多数可以游离至血小板，进入放大阶段。
（b）放大阶段:在第二阶段，在TF承载细胞上产生的少量凝血酶激活血小板，释放vWF（介导血小板的黏附聚集），并导致FⅤ、FⅧ和FⅪ被激活。
（c）扩增阶段：在第三阶段，从启动阶段TF承载细胞上激活的FⅨa可游离至血小板上结合；放大阶段激活的FⅪa也可以在活化的血小板表面激活FⅨ→FⅨa；FⅨa和FⅧa结合，在活化的血小板表面激活FⅩ→FⅩa;FⅩa与放大阶段激活的FⅤa结合，促进凝血酶（FⅡa）爆发式产生。
第三版凝血理论：凝血收敛模型
重点来了，凝血是如何与免疫联系在一起的呢，它们所谓的“连接点”在哪里呢？让我们了解一下凝血收敛模型。
凝血收敛模型：描述了凝血在对损伤的生理反应中如何与先天免疫和炎症过程密不可分地发挥作用的。损伤后，损伤相关分子模式（DAMPs）收敛促凝血、促炎和先天免疫反应，以保持血管完整性。损伤相关分子模式（DAMPs）是一类在细胞损伤或应激状态下产生的内源性危险分子。包括游离组蛋白（CFHs）、核酸（游离DNA和RNA）、高迁移率族B1（HMGB1）、多聚磷酸盐和钙卫蛋白等。DAMPs 可以调节凝血酶动力学和细胞（如血小板）表面。前者可以通过直接激活凝血酶或催化反应作为替代凝血辅助因子来完成。后者涉及直接增加阴离子磷脂的可用性。下图是损伤驱动的凝血收敛模型的示意图。
注：APC：活化蛋白 C；CFH：游离组蛋白；DAMPs：损伤相关分子模式；EPCR：内皮蛋白 C 受体；FGN：纤维蛋白原；FIB：纤维蛋白；HMGB1：高迁移率族蛋白B1 ；IL：白细胞介素；IFN：干扰素；NE：中性粒细胞弹性蛋白酶；NF-κB：核因子-κB；PAR：蛋白酶激活受体；PC：蛋白 C；PL：磷脂；RAGE：晚期糖化终产物受体；TF ：组织因子；TFPI：组织因子途径抑制物；TLR：toll 样受体；TM：血栓调节蛋白。
（A）. 损伤相关分子模式（DAMPs ）如游离组蛋白（CFHs）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）诱导内皮细胞和单核细胞表达TF和磷脂酰丝氨酸表面，同时抑制TM的表达。这是通过模式识别受体（例如，toll 样受体（TLRs）和 晚期糖化终产物受体（RAGE））或通过直接与质膜相互作用以诱导钙流动来实现的。游离组蛋白（CFHs）也是替代凝血酶原酶复合物的辅因子，可以直接激活血小板。除了纤维蛋白凝块形成外，生成的凝血酶还通过蛋白酶激活受体（PARs）激活血小板并诱导促炎作用。在稳态环中，凝血酶激活PC以降解游离组蛋白（CFH）。
（B）. DAMPs 促进血小板-中性粒细胞相互作用。活化的血小板表达并释放钙卫蛋白（S100A）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1），它们募集并激活中性粒细胞。反过来，在中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）过程中释放的S100A和HMGB1 激活血小板并增强其血栓形成的能力。游离血红蛋白还诱导NETs形成，通过诱导血小板铁死亡促进血小板-中性粒细胞聚集。NETosis 还释放中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），它抑制组织因子途径抑制物（TFPI）以增强凝血酶的产生。
（C）.NETosis 过程中释放的游离组蛋白（CFHs）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）激活内皮细胞和单核细胞，促进毛细血管渗漏和炎性细胞因子（包括 IL-1、IL-6 和 IFN）的释放。毛细血管渗漏允许内皮下 的TF进入循环，而IL-1和IFN也能够诱导单核细胞TF的表达。
简而言之，起始阶段可由CFH和HMGB1诱导血管内TF活性触发，或通过CFH替代凝血酶原酶复合物中的co-FVa活性。凝血酶火花的扩增涉及CFH和HMGB1激活和增强血小板–血管性血友病因子（vWF）轴。活化的血小板脱颗粒释放出多聚磷酸盐，多聚磷酸盐与cfDNA和cfRNA一起通过FXII 和FXI的接触激活募集内源性凝血途径。增殖涉及细胞表面凝血活性磷脂（即磷脂酰丝氨酸）的表达。许多细胞介导的作用，包括血小板的作用，是通过模式识别受体（例如，toll样受体）发出信号的，模式识别受体是先天免疫的成熟传感器。同时，DAMPs 还具有不属于 CBM 框架的促凝作用，但平行并加强了 CBM 框架的作用。这些包括中性粒细胞弹性蛋白酶（NE)对TF通路抑制剂（TFPI）的抑制，以及CFH和HMGB1抑制血栓调节蛋白（TM）-APC轴。
参考文献：
[1].Smith SA. The cell-based model of coagulation. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2009 Feb;19(1):3-10. doi: 10.1111/j.1476-4431.2009.00389.x. PMID: 19691581.
[2].Hoffman M. Remodeling the blood coagulation cascade. J Thromb Thrombolysis. 2003 Aug-Oct;16(1-2):17-20. doi: 10.1023/B:THRO.0000014588.95061.28. PMID: 14760207.