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莪术Curcumae Rhizoma为姜科植物蓬莪术Curcuma
phaeocaulis Val.、广西莪术C. kwangsiensis S. G. Lee et C. F.
Liang或温郁金C. wenyujin Y. H. Chen et C. Ling的干燥根茎[1]。以“蓬莪荗”之名始载于《本草拾遗》[2]，具有行气破血、消积止痛的作用，是“破血化瘀之要药”。现代药理研究表明莪术的化学成分包括萜类、二苯基庚烷类等，在抗肿瘤及心血管系统和肝脏疾病等方面应用广泛，具有抗肿瘤、抗血栓、保肝、抗炎、抗病毒、抑菌等药理作用[3]。莪术中抗肺部疾病的活性成分主要包括2类，分别是莪术油和姜黄素类[4]。其中莪术油主要由莪术醇[5]、莪术二酮[6]、吉马酮[7]、β-榄香烯[8]等组成。姜黄素类由于β-二酮组分，表现出较差的稳定性和药动学特征，姜黄素衍生物和纳米药物递送系统可改善上述问题进而提高药效[9]。莪术防治单一肺部疾病的报道较多，但缺乏对不同肺部疾病防治作用的系统总结。本文就莪术及其活性成分在肺部疾病中的防治作用机制进行深入探讨，为开发治疗肺部疾病的新药奠定基础。
1 防治病毒性肺炎（viral pneumonia，VP）
VP是病毒经呼吸道浸入肺上皮细胞引起的肺部炎症，临床表现主要为气喘、干咳、发热、头痛。贾琳等认为，热毒、瘀血、痰浊、水湿、虚损为VP的主要证候要素，病机为温邪袭肺、肺气郁闭[10]。莪术行气破血、消积止痛。现代研究表明，莪术油具有显著抗病毒功效。周圆圆等[11]发现，在常规治疗的基础上，联合莪术油注射液8%稀释于生理盐水后缓慢滴注，对严重急性呼吸综合征冠状病毒-2有显著的抑制作用，且莪术油联合常规治疗可改善新型冠状病毒肺炎（coronavirus
disease 2019，COVID-19）患者咳嗽，降低肺损伤。此外，温郁金可调控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of
rapamycin，mTOR）信号通路，抑制新型冠状病毒复制和感染、抑制并发细菌感染，提升机体免疫力等方面发挥抗病毒作用[12]。姜黄素治疗流感VP的机制与改善感染小鼠免疫功能、调节肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、γ干扰素分泌有关[13]。综上，莪术防治VP可能与抑制病毒复制、抑制并发菌感染、改善免疫功能有关。莪术油和姜黄素类是莪术的2类成分，二者均有抗VP的作用。莪术油是《中国药典》2020年版含量测定的指定成分，且莪术油的多种剂型已批准上市，临床上多用于病毒感染和癌症的治疗。对莪术挥发油抗VP的主要活性成分的研究有助于挖掘起效快、抗VP精准的化合物。
2 防治急性肺损伤（acute lung injury，ALI）
ALI是一种伴有急性肺组织免疫炎症性反应的高死亡率呼吸系统疾病，发病急、病死率高[14]。诱发ALI的肺内因素是重症肺炎、溺水、肺挫伤等，肺外因素包括脓毒症、急性胰腺炎、VP等[15-16]。研究发现香烟烟雾产生的脂多糖可致肺损伤[17]。庄宛滢等[18]认为肺损伤的关键病机是肺络受损、痰瘀壅滞。莪术油和姜黄素在抗ALI方面具有显著的药效。
莪术醇4、16 mg/kg可改善重症急性胰腺炎大鼠肺损伤，其调控机制可能是激活沉默信息调节因子1（silent information
regulator 1，SIRT1）/叉头框转录因子O1（forkhead box protein O1，FoxO1）信号通路诱导肺泡巨噬细胞凋亡[5]。Yang等[19]发现莪术二酮50、100 mg/kg可显著缓解脓毒症诱导的肺损伤小鼠组织病理学变化，降低支气管肺泡灌洗液中炎性因子和总蛋白的表达，并减少肺组织中的氧化应激反应。此外，莪术二酮可抑制血小板活化，进一步阻断血小板和中性粒细胞间的相互作用，减少中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱形成。粉雾剂以吸入给药，起效迅速，对急性肺疾病可快速救治。张国立等[20]发现莪术油粉雾剂（含莪术油0.5 mg）和莪术醇粉雾剂（含莪术醇0.5 mg）对ALI均有明显治疗作用，且二者无显著差异，均可减少ALI大鼠肺组织出血，显著降低肺组织中炎症因子。吉马酮10 mg/kg可抑制ALI新生大鼠促炎因子IL-6和TNF-α的表达，增强抗炎因子转化生长因子-β1（transforming growth
factor-β1，TGF-β1）和IL-10表达，体内、外实验显示，吉马酮保护新生大鼠免受ALI的侵害与紧密连接蛋白-4（claudin-4）有关[21]。Li等[22]研究发现双去甲氧基姜黄素100 mg/kg对脂多糖诱导的ALI保护作用的潜在机制可能与环磷酸腺苷（cyclic
adenosine monophosphate，cAMP）/激活蛋白直接交流营/腺苷酸活化蛋白激酶α信号通路的激活有关。
综上，ALI模型一般利用脂多糖诱导造模。莪术醇、莪术二酮、吉马酮、姜黄素及双去甲氧基姜黄素对防治ALI具有良好的疗效。莪术油防治ALI的机制主要是激活SIRT1/FoxO1信号通路诱导肺泡巨噬细胞凋亡、减少肺组织中的氧化应激、减少中性粒细胞浸润和外陷阱形成、减少肺组织损伤，调控炎症因子等。此外，莪术油粉雾剂和莪术醇粉雾剂可通过吸入给药的方式对ALI实现快速救治。
肺纤维化是一种慢性间质性肺病，以成纤维细胞异常活化、细胞外基质过度积聚、炎症损伤和肺重塑异常为主要特征[23]。病情漫长，预后较差，老年人发病较普遍，严重影响人类健康。临床上常用肺移植和辅助药物（吡非尼酮和尼达尼布）治疗肺纤维化。但价格昂贵、临床不良反应和无法逆转疾病进程限制了其应用。近年来中医药在缓解肺纤维化方面引发广泛关注，并取得很大进展。肺纤维化属于中医“肺痹”“肺痿”的范畴，其病因为外感六淫，病位在肺，并累及脾、肾，以气虚、痰瘀、血瘀为其关键病机，治疗以补脾益肾、活血通络为大法[24]。孙增涛教授基于“气虚血瘀”核心病机创制的芪术抗纤颗粒，临床疗效良好。方中黄芪补益肺脾之气为君药，莪术行气破血逐瘀为臣药，全方共奏益气破瘀、消痰止咳之效[25]。王殷彤等[26]研究发现莪术油3.25、13.00 mg/kg可上调纤维化小鼠肺组织中谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），下调转铁蛋白受体1、二价金属转运蛋白1的表达从而抑制铁死亡，减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。莪术二酮100 mg/kg可通过抑制TGF-β诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化[6]。三棱为血中气药，莪术为气中血药，二者等比配伍，活血化瘀。莪术–三棱主要通过抑制病毒感染、诱导细胞凋亡和p53信号通路作用于平滑肌细胞改善肺纤维化[27]。Durairaj等[28]发现博来霉素诱导的肺纤维化与糖蛋白的积累有关，姜黄素300 mg/kg可抑制大鼠糖蛋白在纤维化肺中增强沉积的能力。姜黄素75、150 mg/kg通过诱导15-脱氧-Δ12,14–前列腺素J2激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）和cAMP相应元件，促进结肠成纤维细胞和巨噬细胞中肠道源性肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表达，并且由于HGF进入肺部产生抗肺纤维化作用[29]。体现了中医“肺与大肠相表里”“肺病治肠”的思想。另外，姜黄素介导炎症下游通路对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠具有保护作用[30]。姜黄素10、15、20 μmol/L可能会降低miR-6724-5p的水平，增加KLF10表达，阻滞特发性肺纤维化成纤维细胞中的细胞周期[31]。姜黄素75 mg/kg可抑制肺纤维化组织重塑中关键酶基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）和MMP9的表达[32]。杨青等[33]研究发现肺纤维化幼鼠在经过羟丙基β-环糊精复合的姜黄素乙醇溶液20、60、200 mg/kg可升高免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、IgA、IgM、CD4+、SIRT1表达，降低CD8+、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、NF-κB p65表达。提示姜黄素可能通过调控SIRT1通路，提高肺炎链球菌幼鼠免疫功能，改善肺纤维化程度，对肺组织起保护作用。
综上，肺纤维化模型一般是博来霉素诱导造模。莪术油、莪术二酮、姜黄素可通过抑制铁死亡并减少胶原沉积、成纤维细胞向肌成纤维细胞分化、抑制糖蛋白沉积、促进HGF表达、抑制肺纤维化组织重塑、提高免疫功能等改善肺纤维化。莪术和三棱配伍可通过抑制病毒感染、诱导细胞凋亡和p53信号通路作用于平滑肌细胞改善肺纤维化。
支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，伴有气道上皮损伤和脱落，气道高反应性及黏膜分泌增加，引发咳嗽、喘息、呼吸短促等症状，最终导致气道重塑[34]。哮喘在中医学上属于“哮病”“喘证”的范畴，哮喘以痰伏于肺，肺失宣发肃降为主要病机。治疗以补脾益肺、化痰活血、温肾纳气[35]。Jia等[36]以鸡卵清蛋白诱导建立慢性哮喘小鼠模型，发现莪术醇75 mg/kg可降低肺冲洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中的炎症细胞募集，并降低了慢性哮喘小鼠血清卵清蛋白IgE、IL-4、IL-5和IL-13及支气管BALF血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）表达。此外，莪术醇可降低慢性哮喘小鼠肺组织中β-连环蛋白（β-catenin）、Wnt5a、VEGFA、TGF-β1、纤连蛋白和MMP9水平，提示莪术醇可通过抑制慢性哮喘小鼠Wnt/β-catenin通路的异常激活，改善肺部炎症和气道重塑，表明莪术醇有成为新型抗哮喘药物的开发潜力。
姜黄素治疗过敏性哮喘的作用机制可能与促炎因子的抑制和水通道蛋白表达水平的升高有关[37]。采用随机、安慰剂对照、双盲试验的优势II期临床试验评价姜黄素对中重度哮喘的疗效，发现姜黄素可减少哮喘患者和COVID-19患者中出现的肺部炎症[38]。四氢姜黄素20 mg/kg可通过调节肠道菌群、抑制辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）、Th17细胞及其细胞因子，减少嗜酸性粒细胞等炎性因子的浸润，减轻哮喘小鼠气道过敏性炎症[39-40]。Jaiswal等[41]发现姜黄素5 mg/kg通过鼻内给药联合地塞米松可改善脂多糖诱导的BALB/c小鼠哮喘炎症发作期细胞募集和肺部结构变化，此过程与NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）活化有关。丁酸钠是一种已知的I类和II类组蛋白脱乙酰酶抑制剂（histone deacetylase，HDAC），HDAC可下调炎症基因的转录和表达，调节炎症反应。研究发现，姜黄素和丁酸钠可影响HDAC抑制NF-κB调节过敏性哮喘气道炎症和纤维化[42]。
综上，卵清蛋白鼻腔滴注是哮喘模型的常用造模方法。莪术醇、姜黄素、四氢姜黄素可通过降低炎症细胞募集、抑制Wnt/β-catenin通路、改善肺部炎症和气道重塑、减少嗜酸性粒细胞等炎性细胞的浸润等缓解肺纤维化。
5 防治慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary
disease，COPD）
COPD是一种异质性肺病，以不完全可逆的气流受限为特征，临床表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状，其主要致病因素是香烟烟雾、粉尘、空气污染等。目前常采用氧疗、支气管扩张剂、糖皮质激素等缓解COPD症状，临床疗效提高的同时存在预后差、复发率高、不良反应大等问题[43]。COPD归中医“肺胀”“肺痿”范畴，多因外邪犯肺、痰瘀伏肺，属本虚标实之证。莪术的活性成分姜黄素在抑制炎症及氧化应激反应，缓解气道重塑及微血管重塑等减轻COPD疾病症状疗效突出。张瑞等[44]发现，与模型组比较，姜黄素50、100、200 mg/kg可降低COPD大鼠静息呼吸频率、气道阻力，升高吸气峰流速、动态肺顺应性和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力，肺组织湿干质量比、丙二醛、TNF-α、IL-1β、IL-6含量及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate
protease-3，Caspase-3）、MMP9 mRNA表达减少，Toll样受体4（Toll-like receptors 4，TLR4）/NF-κB信号通路蛋白表达水平降低，提示姜黄素缓解COPD可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路有关。也有研究发现，姜黄素200 mg/kg缓解COPD炎症和肺损伤与抑制IL-8/黏蛋白5AC（mucoprotein 5AC，MUC5AC）通路有关[45]。PPARγ被认为是COPD抗炎治疗的潜在靶点，其抗炎功效可能与NF-κB的转录调控有关，研究发现，姜黄素2.5、5.0、7.5 μmol/L可缓解香烟烟雾提取物诱导的COPD人正常肺上皮Beas-2B细胞的肺功能下降和炎症反应，其机制可能是调节PPARγ/NF-κB通路[46]。COPD患者外周血内皮祖细胞（ndothelial progenitor cells，EPCs）数量减少的程度与该病发展进程紧密相关。梁斌等[47]发现姜黄素15 μmol/L可促进COPD患者的EPCs增殖能力和血管生成能力。
综上，香烟烟雾是COPD模型的常用造模药物。姜黄素通过抑制TLR4/NF-κB信号通路、IL-8/ MUC5AC通路、调节PPARγ/NF-κB通路缓解炎症和缓解气道重塑及微血管重塑等减轻COPD的症状。
肺癌是癌症死亡原因居于首位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%左右。肺癌的治疗手段有手术、化疗、免疫治疗等。耐药性、过敏反应等问题严重影响肺癌患者的生活质量。中医药在逆转化疗药物耐药、减轻不良反应等方面疗效确切[48]。肺癌属于中医“肺积”“息贲”“积聚”等范畴，“痰”“瘀”“虚”是肺癌的主要致病因素[49]，正虚邪滞、痰瘀蕴肺是关键病机，治疗以扶正祛邪、除痰散瘀。莪术油和姜黄素在抗肿瘤方面效果显著。莪术破瘀散结，黄芪补气扶正，二药配伍可治疗症瘕积聚[50]。
李冰等[51]发现吉马酮5、10、20 μmol/L干预人非小细胞肺癌NCI-H1770细胞48 h，可下调抗细胞增殖核抗原67和VEGF，上调Cleaved Caspase-3抑制细胞增殖、侵袭及迁移，促进细胞凋亡。Zhao等[7]研究发现吉马酮50、100、200 μmol/L可显著抑制人肺癌A549细胞增殖，阻滞细胞周期在G1/S期，并且显著诱导细胞凋亡。而Akt激活剂（SC79）可显著逆转了上述现象。此外，吉马酮可显著改变Akt/鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）/p53信号通路相关蛋白的表达。榄香烯为国家II类非细胞毒性抗肿瘤药，其主要成分为β-榄香烯。β-榄香烯10 μg/mL可显著上调A549细胞和人肺癌PC-9细胞中3号染色体开放阅读框21（chromosome 3 open reading frame
21，C3orf21）的表达显著抑制增殖、伤口愈合和侵袭，提示β-榄香烯通过上调C3orf21来抑制肺癌[52]。
刘嘉欣等[53]采用姜黄素40、80 μmol/L干预A549细胞，结合信号通路激活剂和抑制剂，发现姜黄素诱导A549细胞凋亡可能是抑制PI3K/Akt信号通路。莪术醇50、100 μmol/L处理人肺癌H1650细胞，噻唑蓝实验显示莪术醇对细胞具有明显抑制作用，凋亡增加，细胞内活性氧明显增加，Janus激酶2（Janus
tyrosine kinase 2，JAK2）/转录激活因子3（signal transducer and
activator of transcription 3，STAT3）信号通路蛋白表达下调，提示莪术醇具有抑制H1650细胞增殖和诱导其凋亡的作用[54]。玄参–莪术是中医治疗肿瘤的常用益气活血药对，Dai等[55]基于网络药理学和细胞实验发现，其通过诱导Caspase-3、Caspase-9和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的裂解，上调线粒体介导的Caspase依赖性细胞凋亡信号通路抗肿瘤。姜黄素25、50、100 μmol/L干预A549细胞48 h可抑制肺癌胞质B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因相关启动子（Bcl-2-associated
death promoter，Bad）减少和线粒体Bad升高，下降线粒体膜电位，降低14-3-3蛋白的表达，而且以Akt相关性方式促进Bad去磷酸化。提示姜黄素通过14-3-3蛋白介导Bad活化诱导肺癌细胞凋亡[56]。
环状RNA矮小相关转录因子1（circular RNA dwarf associated
transcription factor 1，circRUNX1）在肺癌中表达上调，miR-760被证实是circRUNX1的靶标，Ras样GTPase 3D（Ras-like GTPase 3D，RAB3D）是miR-760的靶标。Wu等[57]研究发现姜黄素50 mg/kg可减少肺癌移植瘤BALB/c裸鼠细胞增殖、转移并加速细胞凋亡，抑制circRUNX1的表达。此外，敲低RAB3D可逆转miR-760抑制剂对姜黄素处理的肺癌细胞进展的促进作用，综上，姜黄素通过circRUNX1/miR-760/RAB3D轴抑制肺癌进程。中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NETs）可促进荷瘤机体高凝状态并促进肿瘤的发展和转移，补体C5a（complement factor 5a，C5a）及C5a受体（C5a receptor，C5aR）水平的增加与肿瘤的发展有关，田培裕等[50]研究发现，黄芪–莪术8.2 g/kg可显著降低Lewis荷瘤C57BL/6J小鼠瘤质量，肿瘤细胞凋亡明显增加，C5a/C5aR通路被抑制，NETs的表达降低。其机制可能通过抑制C5a/C5aR通路进而抑制NETs的表达，改善机体高凝状态，抑制肿瘤的生长和转移。研究发现[58]，TGF-β1诱导A549细胞建立体外上皮–间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）模型，姜黄素10、20 μmol/L通过调节关键间充质标志物MMP2、Vimentin和N-cadherin的表达来减轻EMT，提示姜黄素对TGF-β1诱导的EMT具有抗转移潜力。郑爽等[59]研究发现姜黄素25 μmol/L可有效抑制A549细胞N-cadherin、Snail，升高E-cadherin。此外，肺癌组HOX反义基因间RNA（hox antisense intergenic RNA，HOTAIR）的表达量高于癌旁正常组，姜黄素抑制HOTAIR的表达。提示姜黄素可有效抑制A549细胞增殖、侵袭及迁移，姜黄素抑制A549细胞EMT是通过HOTAIR实现的。Wang等[60]发现姜黄素10、20 μmol/L可显著抑制A549细胞的迁移和侵袭，同时miR-206表达显著升高，显著降低mTOR和Akt的磷酸化水平。姜黄素抑制NSCLC细胞的迁移和侵袭的机制可能是上调miR-206和抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路。β-榄香烯10、25、50 μmol/L通过抑制PI3K/Akt信号通路诱导A549细胞凋亡，抑制EMT过程，进而减弱迁移能力[61]。
内皮细胞是肿瘤微环境的重要组成部分。Ma等[62]发现莪术醇200、400 μmol/L可抑制人脐静脉血管内皮细胞（human umbilical vein endothelial
cells，HUVECs）血管生成，下调A549细胞、人肺癌H1975细胞特异性蛋白1（specificity protein 1，SP1）的表达，上调miR-125b-5p，降低NSCLC细胞中VEGFA的表达。此外还发现SP1过表达可逆转上述现象，受抑制的miR-125b-5p也有类似现象，提示莪术醇可能通过SP1/miR-125b-5p/VEGFA调节机制，抑制NSCLC的细胞生长和血管生成。这些发现可能为NSCLC的治疗提供有效的治疗策略。新生肿瘤血管为肿瘤细胞提供营养，并为其侵袭和转移创造有利条件。杨倩宇等[63]采用黄芪–莪术煎液8 g/kg干预肺癌荷瘤C57BL/6小鼠，发现其抑瘤率显著升高，微血管密度值降低，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/PI3K/Akt及缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/VEGF信号通路受到抑制，且2药配伍优于单药，提示黄芪–莪术抑制肿瘤生长转移和微血管生成的机制可能是抑制EGFR/PI3K/Akt及HIF-1α/ VEGF信号通路。
Zhang等[64]发现姜黄素15 μmol/L联合没食子酸40 μmol/L协同抑制细胞活力，显著诱导A549细胞凋亡。此外，姜黄素与没食子酸联合使用可显著抑制细胞迁移和侵袭。GFP-LC3感染实验表明，姜黄素可以增强没食子酸诱导的细胞自噬，抑制Akt/ mTOR/P70s6k信号通路的磷酸化。此外，姜黄素增强没食子酸诱导的自噬反应可通过mTOR抑制剂雷帕霉素和Akt激活剂胰岛素逆转。
癌细胞TNF相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing
ligand，TRAIL）的耐药性是临床癌症治疗的主要障碍。稳定同位素标记技术显示，莪术醇的关键靶标是醌氧化还原酶2（quinone oxidoreductase 2，NQO2）。莪术醇2、10、50 mg/kg与TRAIL100 μg/只联合使用对NSCLC移植瘤小鼠具有协同致死作用。莪术醇可靶向NQO2引起ROS的产生，从而触发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）-C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）/死亡受体5（death receptor 5，DR5）信号传导，使NSCLC细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感。提示莪术醇作为NQO2抑制剂有临床治疗TRAIL耐药癌症的潜力[65]。Huang等[66]研究发现姜黄素可呈剂量相关性抑制人肺癌HCC827细胞的谷胱甘肽转移酶（glutathione S-transferase，GST）活性，姜黄素200 mol/L联合卡铂5mg/mL处理HCC827细胞24 h，其凋亡率增加，β-catenin的过表达显著缓解了HCC827细胞增殖的抑制作用。提示姜黄素通过抑制GST活性和β-catenin表达，抑制HCC827细胞增殖，诱导细胞凋亡。Tian等[67]研究发现β-榄香烯25、50、75 μg/mL可逆转NSCLC细胞对顺铂的耐药性，并且上调STAT3、下调miR-17-5p，β-榄香烯增强NSCLC细胞对顺铂的敏感性的机制可能是调节miR-17-5p/STAT3轴。又有研究发现，β-榄香烯125 μg/mL通过上调长链非编码RNA H19（long noncoding RNA H19，lncRNA H19）诱导铁死亡增强EGFR突变的NSCLC细胞对厄洛替尼的敏感性[68]。β-榄香烯60 ng/mL还可下调JAK2/STAT3信号通路拮抗肺癌细胞对紫杉醇的耐药性，抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡[69]。
在正常的生理状态下，细胞通过活性氧调控H2O2水平，当发生病理变化时，H2O2水平发生紊乱，胞内核酸、蛋白质结构及功能单位受损，细胞凋亡，引发癌症及严重并发症[70]。王志强等[71]研究发现，姜黄素40、80、160 μmol/L处理A549细胞，细胞凋亡率升高，细胞内代表活性氧（主要为H2O2）水平的绿色荧光增强，SOD、活性氧水平明显升高，PI3K/蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信号通路关键蛋白表达水平降低，且呈剂量相关性。提示姜黄素通过H2O2介导氧化应激及调控PI3K/PKC抑制A549细胞增殖，并诱导凋亡。β-榄香烯10、25、50 μg/mL也可通过下调核因子E2相关因子2（nuclear
factor E2 related factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）通路促进氧化应激抑制A549细胞凋亡[72]。β-榄香烯120 μg/mL可与转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）结合，显著激活TFEB，增加参与溶酶体活性的下游基因转录。β-榄香烯升高谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase
4，GPX4）的泛素化和溶酶体定位，促进GPX4的溶酶体降解。此外，β-榄香烯诱导铁死亡。提示β-榄香烯通过TFEB介导的GPX4降解诱导EGFR野生型NSCLC细胞发生铁死亡[73]。此外，β-榄香烯125 μg/mL还可通过聚合酶2介导的p53和PI3K/Akt信号通路诱导肺癌细胞铁死亡[74]。β-榄香烯5 mg/kg与顺铂5 mg/kg可抑制PI3K/Akt/mTOR通路协同促进细胞凋亡和损害葡萄糖代谢、多重耐药性和维持干细胞样特性[75]。
莪术活性成分抗肺癌的机制主要是抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、抑制肿瘤血管生成、调节自噬、增强药物（顺铂、卡铂、厄洛替尼、紫杉醇）敏感性、介导氧化应激、激活ERS、诱导铁死亡等，涉及Akt/MDM2/ p53、JAK2/STAT3、circRUNX1/miR-760/RAB3D、PI3K/Akt/mTOR、EGFR/PI3K/Akt及HIF-1α/VEGF、Akt/mTOR/P70s6k、ERS-CHOP/DR5、miR-17-5p/ STAT3轴、活性氧调控的H2O2水平、PI3K/PKC、Nrf2/HO-1等信号通路。研究莪术活性成分抗肺癌的体外实验以A549细胞居多，还包括H460、HCC827、H1975、NCI-H1770、H1650、H1299细胞等。此外，姜黄素衍生物和纳米递送系统体现出良好的抗癌活性，有成为抗肺癌新药的潜力。莪术活性成分抗肺癌的作用机制见图1。
肺为娇脏，主气司呼吸，宣发肃降，主行水，朝百脉。不耐受寒热燥湿等外邪，而且通过鼻与外界相通，又外合于皮毛，最容易受到外界的侵袭。莪术包括莪术油（莪术醇、莪术二酮、β-榄香烯）、姜黄素、双去甲氧基姜黄素等多种成分，在临床上对多种肺部疾病有良好的治疗效果。总结近年来国内外文献报道，发现莪术活性成分对VP、ALI、肺纤维化、COPD、哮喘、肺癌具有较好的保护肺组织作用。但由于肺部疾病易受外邪侵袭影响因素众多，发病因素各有差异，防治的作用机制不相同，而中药多途径、多靶点综合调控的独特性在防治肺部疾病上已经显示出巨大的优势，因此加深对莪术的研究可能会挖掘更多具有防治肺部疾病的活性成分。
莪术防治VP的机制主要是抑制病毒复制、提高免疫等。防治ALI的机制主要涉及氧化应激和炎症因子等。防治肺纤维化涉及抑制铁死亡并减少胶原沉积、成纤维细胞向肌成纤维细胞分化、抑制糖蛋白沉积、促进HGF表达、抑制肺纤维化组织重塑、提高免疫功能等。防治哮喘主要是降低炎症细胞募集改善肺部炎症和气道重塑等。通过缓解炎症和缓解气道重塑及微血管重塑等防治COPD。抗肺癌的机制主要是抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、增强化疗药物的敏感性。莪术防治肺部疾病的信号通路主要是PI3K/Akt/ mTOR，还涉及TLR4/NF-κB、NLRP3、Nrf2/HO-1、JAK2/STAT3、Wnt/β-catenin、p53等炎症相关通路。综上，莪术防治VP、ALI、肺纤维化、COPD、哮喘与炎症因子的调控相关，其中莪术防治肺纤维化、COPD、哮喘涉及NF-κB信号通路，莪术防治VP和肺纤维化与提高免疫功能有关。莪术防治VP和肺癌还涉及氧化应激。随着研究的深入，莪术防治肺部疾病共同的机制将会有更多报道，为莪术防治肺部疾病奠定坚实基础。莪术配伍三棱和黄芪在防治肺部疾病方面体现了中医配伍增效的理论，为研究含莪术复方提供了实验基础。总体来讲，莪术在防治肺部疾病方面具有良好的疗效。虽然莪术活性成分已开发上市防治病毒性疾病和癌症。但姜黄素衍生物和新型给药系统的研制多停留在体内、外实验，临床研究较少，应加大这一方面的研究，开发疗效更高的临床药物。莪术破血，配伍补益药黄芪、红芪等可治疗症瘕积聚，尤其是治疗癌症方面疗效突出[76-77]，但其最佳配伍比例目前还存在不统一的问题。莪术是多基原中药，不同基原的莪术因其产地不同，活性成分的含量也不同，研究莪术的用量、配比和作用时间具有重要意义。醋莪术可增强止痛的功效，研究醋莪术在治疗肺部疾病方面的药效基础同样具有研究价值，莪术除了醋煮炮制，还可研究生物发酵后的药理活性，扩大莪术的用药范围。
来 源：马定财，王 哲，王毛毛，张育贵，辛二旦，边甜甜，窦芬瑜，吕瑞龙，柴梦娜，李越峰．莪术防治肺部疾病的研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(17): 6040-6050.
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