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黑色素概述

黑色素分类

黑色素细胞可通过雪旺氏前体细胞（SCPS）分化而来，黑色素母细胞是由SCPs促进间接接触神经的小眼畸形转录因子（MITF）的表达，进而分化形成的。

生皮肌产生的真皮层黑色素母细胞主要来自背侧路线迁移的黑色素母细胞，而中胚层产生的真皮层黑色素母细胞由腹侧迁移路线的黑色素母细胞沉积而成。这与神经嵴细胞分化的黑色素母细胞类似，不同迁移路线的黑色素母细胞所定位的位置不一。

根据沉着位置的不同可将黑色素细胞分为经典型黑色素细胞和非经典型黑色素细胞。大量沉积在毛囊和皮肤（真皮层和上皮层）的黑色素细胞为经典型黑色素细胞；非经典型黑色素细胞则少量沉积于心脏、眼睛和内耳等部位。

经典型黑色素细胞主要分为黑、棕色的真黑素和红、黄色的脱黑素两种类型，两类的区别在于是否含有硫原子，不含硫原子的为黑、棕色的真黑色素，含有硫原子的为红、黄色的脱黑色素。

酪氨酸与多巴在酪氨酸酶（TYR）的作用下形成多巴醌，若继续在酪氨酸酶1（TRP-1）和酪氨酸酶2（TRP-2）催化下生成吲哚类单体物质，则称其为真黑色素；

多巴醌在半胱氨酸（Cys）或谷胱甘肽（GSH）的作用下生成苯并噻嗪类物质，即脱黑色素。可观皮肤及毛发的颜色深浅受真黑色素与脱黑色素的比例决定，真黑色素含量越高，皮肤及毛发等部位的颜色则越深，反之则是含硫黑色素比例较高。

黑色素的形成路径

黑色素形成经历4个阶段：黑色素小体的形成、成熟以及黑色素的合成与转运。黑色素小体起始于黑色素细胞内的多囊泡内体（MVBs），这是黑色素合成的第一场所。黑色素的种类由合成过程中黑色素小体源决定，真黑色素和脱黑色素则是由蛋白纤维基质产生。

色素细胞特异性蛋白质前黑色素小体蛋白（PMEL）可在MVBs区诱导黑色素的产生并促进其成长，依赖PMEL的原纤维形成是黑色素细胞内的小体延长所必需。经过PMEL加工聚合形成淀粉样纤维结构、淀粉样纤维的合成以及沉积阶段，黑色素小体即形成；

当淀粉样纤维被黑色素填充满，即黑色素小体成熟。黑色素形成受多基因影响，其中TYR、TRP-1和TRP-2是黑色素合成的关键蛋白；眼白化病基因（ OA 1）在黑色素小体中表达并影响黑色素小体的结构。

黑色素的合成第一步是将L-酪氨酸和L-二羟基苯丙氨酸（ L -DOPA）氧化为多巴醌（DQ），而DQ是合成真黑色素和脱黑色素的底物。DQ经过多聚化反应生成无色多巴色素，经过多化学反应后氧化形成脱黑色素。

α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）引发MITF蛋白的表达上调，其主要调控TYR、TRP-1和TRP-2的活性，进而促进真黑色素的合成。黑色素小体转运时，每个成熟的黑色素-黑色素小体与周围的角质细胞形成功能单位素共同完成黑色素的运输与代谢。

黑色素的相关信号通路

黑色素细胞自身分泌的MITF在黑色素细胞发育过程中被认为是“中心调控因子”，MITF的启动子位点（LEF1/TCF）可被WNT/β-catenin信号通路激活，从而上调MITF的表达，促进黑色素细胞的合成。

黑色素细胞形成黑色素的过程经角质细胞分泌的END/ENDRB、MCIR/α-MSH/β-endorphin、SCF/KIT、NO/cGMP以及TGF-β/TGFBR2等调节黑色素合成的旁分泌因子的调控，调控黑色素的合成调控通路MITF在神经嵴细胞阶段已开始调节黑色素细胞的合成，对黑色素前体细胞的调控早于多巴色素异构酶（DCT） 。

黑色素细胞的分化受MITF结合黑色素细胞特异性基因调控，如MITF可诱导 TYR 、 TYRP 1的表达，从而调节黑色素细胞的分化 。SOX10也可与DCT启动子结合表达DCT，进而调控黑色素的合成，DCT在黑色素合成过程中的特异性功能受 SOX10和MITF共同调节，MITF不是唯一调控因子 。

END/ENDRB信号通路在胚胎期神经嵴细胞向背侧迁移并分化为黑色素母细胞阶段不起作用，随后的黑色素母细胞的迁移和黑色素母细胞的发育在依赖END/ENDRB信号通路。

促黑色素皮质激素（POMC）衍生的多种肽均具有调控黑色素合成的功能，如 α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）以及 β-内啡肽（β-endorphin）。

干细胞生长因子（SCF）及其受体KIT在黑色素细胞的增殖和分化中起到至关重要的作用。在黑色素形成过程中重要的KIT有膜结合的KIT（m-KIT）、可溶性的KIT（s-KIT）以及c-KIT，其中SCF与m-KIT结合会上调黑色素细胞的表达量，SCF与s-KIT结合将抑制黑色素细胞的增殖和分化。

一氧化氮（NO）半衰期极短，是一类由限速酶一氧化氮合酶（NOS）合成的信使分子，被认为是一种可扩散的自由基气体。受到UV的照射时，角质细胞和黑色素细胞利用NOS氧化L-Arg而产生NO，NO的增加促使Ca²⁺通道开放并提高细胞内Ca²⁺浓度水平。NO表达量的增加可刺激下游鸟苷酸环化酶（GC）受体活性且与NO结合，通过催化三磷酸鸟苷（GTP）快速转化为环鸟苷单磷酸（cGMP）并活跃cGMP依赖性蛋白激酶，使得MITF的表达上调，最后提高酪氨酸酶活性以促进黑色素合成。

角质细胞衍生的转化生长因子β（TGF-β）的主要功能是调控黑色素细胞分化。在无UV照射下，TGF-β与其受体TGFBR2结合并进行跨膜传导，这一过程使Smard家族相关成员陆续被激活并形成可传导的信号复合物。

黑色素的功能

黑色素作为一种光保护剂，作用机制是旁分泌细胞分泌的促黑色素细胞激素（α-MSH）能够减少紫外线对机体的辐射，促进氧化应激以及机体pH值降低，进而使黑色素细胞具有避免光损伤的作用。

黑色素细胞分泌的MC1R与α-MSH结合后还能够通过核苷酸切除对DNA修复产生促进作用。黑色素细胞也可参与由α-MSH介导的炎症反应。炎症发生后，通过α-MSH介导的黑色素合成增加会产生炎症后黑色素沉积过度的结果，α-MSH的阻断会使产生炎症后黑色素沉积不足，晒伤也是一种黑色素沉积的炎症反应。

黑色素能够清除自由基（保护膜蛋白不受自由基的损伤），可通过调控色素P450酶的活跃度阻止脂质的氧化，具有超氧化物歧化酶（SOD）的功能，具备抗衰老的功效。黑色素过度沉积可防止血淋巴的流失，具有促进伤口愈合的作用，证明其具备一定的防御功能。

黑色素还具备维持血脂平衡的作用，作用机制是通过血脂代谢循环途径降低高血脂中脂质含量以及下调肝脏中胆固醇（MDA）含量。黑色素还能够利用Toll样受体2途径活跃小鼠单核细胞蛋白因子，并增加干扰素以及免疫球蛋白A（lgA）和白细胞介素6（lL-6）的合成量。