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编者按：骨质疏松症是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症，也是导致 CKD患者严重不良预后的主要原因之一，与肾性骨营养不良密切相关。在近期举行的“第十届肾脏病透析创新发展论坛”上，福建省立医院肾内科洪富源教授分享了CKD中的骨质疏松症的发病机制和管理的最新进展。
骨质疏松是CKD患者的常见并发症，其隐匿性特点使得骨矿盐减少，骨微结构及组成特性改变，致使骨的脆性增加，容易发生骨折。CKD早期就会出现骨密度（BMD）的下降，它不仅是一个强烈而独立的危险因素，而且随着肾功能的减退，骨质疏松症的发生率及其导致的骨折风险明显增加。
骨质疏松症最严重的后果为轻微外力下骨折，即脆性骨折。CKD患者脆性骨折风险明显增加。CKD相关性骨质疏松是CKD患者发生脆性骨折最主要的病因，严重降低患者生存质量，更为严重的是CKD终末期患者合并骨折导致病死率的显著增加。CKD合并骨质疏松患者的骨折风险相对于正常肾功能骨质疏松患者明显升高，风险比分别为2.10和1.63；CKD5期患者髋关节骨折的发病率比普通人群高17倍[1]。GFR<60mL/min患者患骨质疏松风险至少升高2倍，CKD患者中骨质疏松患病率18%～32%，骨量减少占57%。女性及老年CKD患者骨质疏松风险更高。终末期肾病（ESKD)，尤其血液透析患者骨质疏松患病率显著增加。基于骨组织学的研究表明，透析患者骨质疏松患病率32%～46%[2]。透析CKD患者转子间骨折风险增加5倍，ESKD患者骨折风险增加8倍。CKD患者骨折后死亡率显著升高，透析患者骨折后一年内的死亡率高达64%[2]。
自2005年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）命名“慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）”以来，随着对其发病机制不断深入了解，新药开发层出不穷，诊疗理念也在不断更新。CKD-MBD包括一系列生化指标异常，如血钙升高或降低、血磷升高、全段甲状旁腺素（iPTH）升高、维生素D降低等，强调钙、磷、iPTH以及成纤维细胞生长因子23（FGF-23）代谢紊乱导致的全身性疾病，包括骨代谢异常、血管钙化和心血管并发症等。其经典的发病机制被认为是随着肾小球滤过率下降，肾脏对磷酸盐排泄减少，同时活性维生素D和Klotho蛋白水平下降，机体FGF-23及iPTH水平代偿性升高，以竭力维持血钙、血磷水平稳定，但由此引起骨代谢异常、异位钙化等病理生理学改变（图1）[3]。
随着对CKD-MBD认识的深入，发现随着年龄增长，CKD患者骨折发生率也增加，且其发病机制与非CKD的老年骨折不同，可能与肾性骨营养不良引发的骨重塑异常及骨代谢紊乱相关。
各类骨健康评估工具（包括影像学及实验室检查）的优缺点见下图[2]。
骨密度测量包括双能X射线吸收测定法（DXA）检测骨密度、定量CT（QCT）、外周骨密度测量、骨小梁分数（TBS）、定量超声（QUS）。DXA是目前国内､外公认诊断骨质疏松症的标准方法。QCT作为评估该病的重要补充手段，能够提供比DXA更详细的骨密度和结构信息。而外周骨密度测量、TBS、QUS对于其早期筛查和评估风险具有独特优势，但均不能用于骨质疏松症的诊断和药物疗效评估。
表1. 主要骨转换生化指标的正常参考值
建议生化指标监测的频率：每6～12个月检查血清钙、磷、ALP水平；根据iPTH基线水平和CKD进展情况决定iPTH的检查间隔时间；有条件时，建议检测25（OH）D水平，并根据基线水平和治疗干预措施决定重复检测的频率。
1）建议对CKD G1～G2期患者定期测定腰椎及髋关节骨密度以评估是否合并骨质疏松（未分级）；
2）建议对CKDG 3a～G5D期有CKD-MBD证据和（或）有骨质疏松风险患者测定骨密度以评估骨折风险（2B）；
3）建议对CKD患者进行骨质疏松骨折风险预测，较为常用的预测方法是亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）和WHO骨折风险预测简易工具（FRAX）（未分级）。
关于CKD患者骨质疏松的诊断和评估，目前还没有最佳诊断方法的共识。《慢性肾脏病G4-G5D期骨质疏松症诊断和管理的欧洲共识声明》[5]中提出：
CKD中骨质疏松症的诊断：骨质疏松症是一种以骨量低和骨骼微结构和质量退化为特征的疾病，导致骨脆性和骨折易感性增加；骨质疏松症的可操作定义基于通过DXA评估，脊柱或髋部区域骨密度＜年轻女性成人的-2.5标准差（T值）。
脆性骨折的危险因素：CKD患者骨质疏松症的临床危险因素包括传统的危险因素，包括高龄、女性、低体重指数、脆性骨折史、糖皮质激素治疗和CKD 特异性危险因素，例如透析时间长。通过DXA评估的BMD可预测CKD G4 G5D患者的骨折。然而，DXA可能低估了CKD G4-G5D患者的实际骨折风险，因为它没有考虑骨质量受损。不同疾病阶段的风险预测和甲状旁腺激素（PTH）控制程度的一致性仍有待证实。
骨折风险评估：①对于CKD G4-G5D患者，可考虑将DXA用于绝经后女性或>50岁的男性。目前的证据不支持所有CKD G4-G5D患者的常规DXA检测（筛查）；②髋关节和腰椎是通过DXA评估BMD的主要骨骼部位；③前臂可能包括在骨骼部位面板的DXA评估中，但应注意操作相关的变异性和动静脉瘘所致潜在偏倚；④骨小梁评分和替代影像学技术需要在实施之前进行进一步的临床评估；⑤对于所有接受DXA评估的患者，以及有≥4cm身高下降、脊柱后凸或近期或当前长期口服糖皮质激素治疗病史的患者，建议进行椎体骨折评估（VFA）和/或脊柱侧位成像。影像学检查应包括腹主动脉，以确定血管钙化；⑥FRAX可预测所有CKD阶段的骨折概率。需要额外的证据来确定是否必须在了解晚期CKD的情况下对常规FRAX估计进行进一步的计算调整；⑦非肾脏滞留骨转换标志物（BTM），尤其是骨特异性碱性磷酸酶，可能有助于预测CKD G4-G5D的骨折风险，有待进一步确认。
CKD患者防治骨质疏松的策略与普通人群相同，除优化CKD治疗外，生活方式的调整占据核心地位。这涵盖了均衡营养、规律运动、充足日照、戒烟限酒、谨慎用药、预防跌倒，并强化个人及环境层面的安全防护，共同构筑起预防骨质疏松的坚固防线。
1）确诊骨质疏松者（BMD：T值≤－2.5），无论是否有过骨折；
2）骨量低下患者（BMD：-2.5＜T值≤-1.0），并且存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折；
3）无测定BMD条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗：①已发生过脆性骨折；②OSTA筛查为高风险；③FRAX工具计算出髋骨骨折概率≥3%，或任何重要部位的骨质疏松性骨折发生概率≥20%。
1）＞50岁且既往有脆性骨折（严重骨质疏松性骨折）的CKD患者可以考虑接受治疗，而无需进一步评估BMD；
2）在没有MOF的情况下，建议腰椎或髋部的DXA T评分阈值为≤-2.5，因为 -2.0或-1.5的更高阈值可能更合适；
3）FRAX国家/地区的干预阈值适用于CKD患者。
1）在考虑有针对的骨质疏松症管理之前，应根据当前指南优化CKD-MBD治疗；
2）应始终控制与骨脆性相关的代谢紊乱（酸碱、尿毒症毒性）；
3）需要在个体层面平衡现有药物干预的风险和益处，并与患者讨论。考虑超说明书使用时，可能需要正式的知情同意；
4）新证据表明，抗骨吸收药物可能对晚期CKD有效，并且血管和骨骼风险并不太高；
5）在CKD G4-G5D患者中，双膦酸盐类药物的肾脏风险研究不足，因此需要谨慎；
6）地舒单抗没有肾功能下降的风险，但地舒单抗导致严重低钙血症的风险在CKD患者中增加，需要通过同时补充维生素D和钙来解决；
7）停用地舒单抗治疗可能与椎体骨折风险增加有关。
骨健康基本补充剂为钙剂和维生素D，所有抗骨质疏松症的药物治疗均应该在充足的钙和维生素D基础上。对于存在维生素D缺乏危险因素的人群，建议血清25-（OH）D水平保持在20ng/mL（50nmol/L）以上。对于骨质疏松症患者，尤其在骨质疏松症药物治疗期间，血清25（OH）D水平如能长期维持在30ng/mL以上，则更为理想，但要注意当25（OH）D水平超过150ng/mL时有可能出现高钙血症。
1）骨吸收抑制剂：双膦酸盐类、RANKL单克隆抗体（地舒单抗）、降钙素、雌激素、SERMs；
2）骨形成促进剂：甲状旁腺激素类似物；
3）双重作用药物：骨硬化蛋白单克隆抗体（罗莫珠单抗）；
4）其他机制类药物：活性维生素D及其类似物（阿法骨化醇、骨化三醇、艾地骨化醇）、维生素K2；
5）中成药：骨碎补总黄酮制剂、淫羊藿苷类制剂、人工虎骨粉制剂、仙灵骨葆胶囊、芪骨胶囊、骨疏康胶囊、左归丸。
表2. 临床常用的双膦酸盐药物
双膦酸盐类药物总体安全性较好，但胃肠道不良反应、急性期反应、肾功能损伤、颌骨坏死（ONJ)、非典型性股骨骨折（AFF）等问题值得关注。其他抗骨质疏松症药物见下表。
表3. 其他抗骨质疏松症药物
常见骨质疏松症药物在CKD患者中的疗效和安全性见下表[5]。
表4. 常见骨质疏松症药物在CKD患者中的疗效和安全性
符合骨质疏松症诊断的患者均属于骨折高风险者，初始药物可选择阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等；若口服药物不耐受，可选择唑来膦酸或地舒单抗等。对于极高骨折风险的患者，初始药物可选择：特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗或罗莫珠单抗。对于髋部骨折极高风险患者，建议优先选择唑来膦酸或地舒单抗。
抗骨质疏松症药物疗程的建议如下图所示。对于长期使用双膦酸盐治疗的患者，如果骨密度和骨折风险得到显著改善，可以考虑药物假期。口服双膦酸盐推荐使用5年，静脉双膦酸盐推荐使用3年，之后根据患者的具体情况决定是否进入药物假期。而其他如地舒单抗等短效作用药物则不存在药物假期,一旦停用,需要序贯双膦酸盐类或其他药物,以防止骨密度下降或骨折风险增加｡
1）联合治疗方案：钙剂与维生素D作为基础治疗药物，可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。不建议联合使用相同作用机制的抗骨质疏松症药物；如果使用降钙素以缓解疼痛，可短期与其他抗骨质疏松症药物联合使用（表5）。
表5. 抗骨质疏松症药物之间的联合方案
2）序贯治疗方案：如下情况要考虑药物序贯治疗：①某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在副作用时；②骨形成促进剂（甲状旁腺素类似物等）的推荐疗程已到，但患者骨折风险仍高，需后续继续治疗者；③特立帕肽或地舒单抗等短效作用药物停药之后，须维持治疗效果者。序贯治疗方案见下表。
表6.不同机制与相同机制的抗骨质疏松症药物的序贯治疗
经皮椎体后凸成形术（PKP）和经皮穿刺椎体成形术（PVP）是目前首选的微创手术治疗方法。骨质疏松性椎体压缩骨折（OVCF）微创手术治疗在国内应用较广泛，是否增加术后再骨折的发生率尚待证实。使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括双膦酸盐（口服或静脉）或地舒单抗等对骨折愈合无明显不良影响。尽早开始抗骨质疏松症药物治疗是预防椎体再骨折的关键。
《骨质疏松性骨折后再骨折防治专家共识》[6]对“再骨折预防的临床应对”提出了具体工作内容，主要包括：医院逐步形成“再骨折防治”团队，管理骨折患者；开展跌倒风险评估；制定骨质疏松症治疗和随访方案、康复锻炼计划；开展再骨折防治的科普教育。
表7. 抗骨质疏松症药物治疗期间的监测
《CKD G4-G5D期骨质疏松症诊断和管理的欧洲共识声明》[5]建议：
1）CKD患者应优先监测非肾脏滞留的BTM，例如骨特异性碱性磷酸酶、全段Ⅰ型前胶原氨基端原肽和抗酒石酸盐酸性磷酸酶5b。
2）监测BTM可能有助于了解早期治疗反应。
3）停止治疗后监测BTM（可提示失效）可能提示是否需要重新引入治疗。
4）重复DXA提示对BMD的长期治疗效果。到治疗效果消失的时间可能因治疗方式和肾骨营养不良的类型而异。
1.Am J Kidney Dis.Dec;36(6):1115-21.
2.Osteoporos Int. 2022 Nov;33(11):2259-2274
3.中华肾脏病杂志. 2023, Vol. 39 Issue (11) : 867-871
4.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 骨转换生化标志物临床应用指南. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2021; 14(4):321-336.
5.Nephrol Dial Transplant. 2021 Jan 1;36(1):42-59
6.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,中华医学会骨科学分会. 骨质疏松性骨折后再骨折防治专家共识[J]. 中华骨科杂志,2022,42(17):1101-1111. DOI:10.3760/cma.j.cn121113-20220319-00121.
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会常委、青年学组组长
福建省预防医学会肾脏病预防控制专业委员会副主任委员
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