IgG4-相关性疾病及其他纤维炎性疾病的诊治

【前言】IgG4-相关性疾病（IgG4-RD）是一种罕见但具有临床意义的系统性纤维炎性疾病，其特征是IgG4阳性浆细胞浸润。IgG4-RD可累及多种特殊器官，如胰腺、泪腺和唾液腺、眼眶、肾脏、腹膜后及主动脉。它在临床上和组织病理学上均可类似自身免疫性疾病和恶性肿瘤，例如干燥综合征、结节病、ANCA相关性血管炎和淋巴瘤，从而增加了诊断难度。

IgG4-RD患者肾脏受累发生率为7%~25%，可表现为由腹膜后纤维化引起的梗阻性肾病、肾小管间质性肾炎（TIN）和肾小球病变，尤其是膜性肾病（MN）。肾脏实质是IgG4-RD的重要靶器官，浆细胞丰富型TIN是IgG4-相关性肾脏病（IgG4-RKD）最常见的表现。IgG4-RD所致的TIN以轻度蛋白尿为特征，多表现为隐匿性进展的急性或慢性肾功能衰竭，组织病理学证实IgG4阳性浆细胞丰富型TIN是诊断的关键。

与“IgG4-相关”疾病相关的首份报告可追溯至2001年，当时Hamano等人发现自身免疫性胰腺炎患者存在多克隆高丙种球蛋白血症，且IgG4水平显著升高。2002年，同一研究团队证实，伴有腹膜后纤维化的自身免疫性胰腺炎患者的胰腺和输尿管病变中存在IgG4阳性浆细胞浸润。2003年，Kamisawa等人报道，在硬化性胰腺炎患者中，IgG4阳性浆细胞浸润还可累及消化道其他部位（例如胆道系统、胃或结肠）以及远端器官如唾液腺、淋巴结和骨髓，从而提出了系统性疾病的概念。随后变得明确的是，包括硬化性胰腺胆管炎、Riedel甲状腺炎、米库利奇病（Mikulicz病）（慢性泪腺炎和涎腺炎）以及眼眶假瘤在内的多个看似不同的实体，可被归为“IgG4-RD这一范畴。这些实体均共享关键的病理特征，即假瘤性病变、IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化和慢性淋巴浆细胞炎症。

在过去二十年中，对IgG4-RD的病理生理学和临床方面的理解取得了相当大的进展。然而，由于缺乏经过验证的诊断标准和疾病特异性生物标志物，IgG4-RD的谱系边界尚未明确界定，且出现了一些诊断问题。纤维炎性病变常缺乏显著的IgG4反应（即IgG4阳性浆细胞组织浸润和/或血清IgG4水平升高），例如硬脑膜炎和腹膜后纤维化，但由于其与典型IgG4-RD病变在组织学和临床表现上具有相似性，因此仍被认为是IgG4-RD；相反，在其他炎症性疾病（例如特发性多中心Castleman病（iMCD））中也已认识到存在显著的IgG4反应，其临床表现可类似IgG4-RD。最后，IgG4-RD与其他自身免疫性或增殖性疾病（如组织细胞增生症和系统性血管炎）之间出现了显著的重叠。这些以及其他方面使IgG4-RD成为一种令人困惑的疾病，并对其诊断和管理具有影响。本文介绍了IgG4-RD临床表型、病理生理学及管理的最新进展，重点聚焦于主要的类似疾病以及如何应对与鉴别诊断相关的挑战性问题。

IgG4-RD是一种系统性、免疫介导的纤维炎性疾病。它通常起病隐匿，可导致隐匿且不可逆的器官损伤。IgG4-RD的临床表现与其他具有快速进展病程的系统性自身免疫性疾病不同，例如ANCA相关性血管炎或巨细胞动脉炎（GCA）。然而，其他类似IgG4-RD的疾病，如组织细胞增生症，也可能表现为惰性病程。IgG4-RD在男性中的发病率高于女性（男女比例为2:1~3:1），男性通常病情更为严重。

表1. IgG4-RD及其主要类似疾病的临床表现。注：“极罕见(Very rare)”表现已在病例报告中被报道，或发生频率<10%；“罕见(rare)”表现发生频率<25%；“一般常见(moderately frequent)”表现发生频率为25~50%；“常见(frequent)”表现发生频率>50%。ECD，非朗格汉斯细胞组织细胞增生症；GCA，巨细胞动脉炎；GN，肾小球肾炎；GPA，肉芽肿性多血管炎；iMCD，特发性多中心Castleman病；MN，膜性肾病；TA，高安动脉炎；TIN，肾小管间质性肾炎。

IgG4-RD具有临床和组织学特征。病变通常呈现假瘤性生长模式，常表现为类似肿瘤的肿块；这些病变对邻近结构产生的压迫作用可导致器官损伤（例如，腹膜后纤维化引起的输尿管梗阻或局灶性硬化性胰腺炎引起的胆总管梗阻）。在其他情况下，器官损伤是由于弥漫性实质浸润引起的，例如IgG4-TIN或弥漫性硬化性胰腺炎中所见的情况。IgG4-RD的另一个显著特征是其血管趋向性：主动脉、颈动脉、肠系膜动脉和冠状动脉等大中型动脉受累的情况在约50%的病例中可见（见表1）。有趣的是，小血管也可能受累：小动脉或毛细血管的纤维鞘形成以及小静脉的炎症也很常见。这些发现提示IgG4-RD可是一种累及不同大小血管的血管炎。从组织学角度看，IgG4-RD病变几乎不可避免地包含纤维成分和慢性炎症成分（见图1），其相对比例解释了代谢成像研究[如18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT]中病变的不同活动性。纤维化与慢性炎症的共存几乎是IgG4-RD诊断的前提条件。

图1. IgG4-RD的主要组织病理学发现。a. 一位腹膜后纤维化患者的腹膜后组织显示明显的纤维化，纤维束分布不规则，常环绕小血管（箭头所示）（HE染色；原始放大倍数×20）。b. 腹膜后组织显示密集的淋巴浆细胞浸润和一条完整的动脉（HE染色；原始放大倍数×10）。c. 与b中所示的同一组织区域，在用Elastica van Gieson染色的切片中，可见闭塞性静脉炎（箭头所示）（原始放大倍数×10）。d. 一名IgG4-TIN患者的肾组织显示间质席纹状纤维化和慢性肾小管间质炎性浸润（PAS染色；原始放大倍数×20）。e. 一位IgG4相关唾液腺炎患者的唾液腺组织IgG染色显示IgG阳性细胞（抗IgG抗体染色；原始放大倍数×20）。f. e图中所示的同一活检区域显示，大量IgG4阳性细胞（抗IgG4抗体染色；原始放大倍数×20）。

表1和图2列出了最常见的IgG4-RD病变。对临床表现和影像学发现的详细分析超出了本文的范围。主要的临床症状和体征取决于受累的器官，且可能差异极大（见图3），这进一步增加了鉴别诊断的复杂性。胰胆系统受累（见图3e）可引起黄疸、皮肤瘙痒、腹痛、脂肪泻和新发糖尿病。泪腺和大唾液腺双侧肿大提示米库利奇病，而头颈部其他常见受累部位包括颈淋巴结、甲状腺、眼组织及附属器、眼外肌、眶内脂肪和三叉神经，可能表现为眶内慢性肿胀和突眼（见图3b）。颅底受累也可能发生，颅神经病变是其最常见的表现。胸主动脉和腹主动脉周围的炎症以及主要主动脉分支（例如主动脉弓上动脉）的周围血管炎也很常见。腹主动脉周围炎可表现为从薄的腹主动脉和/或髂动脉周围鞘到可包裹输尿管的大块腹主动脉-髂动脉周围肿块，传统上称为腹膜后纤维化。腹膜后纤维化的典型症状包括腹痛、侧腰痛或腰部疼痛、下肢水肿、下尿路症状、低热和体重减轻。腹膜后纤维化也可能在非典型部位发生，如骶前区域或肾周间隙（见图3）。肾脏实质可受IgG4-TIN影响，该病通常以轻度蛋白尿和不同程度的肾功能损害为特征。较少见的表现包括非特异性皮肤病变、肠系膜炎（见图3h）、硬脑膜炎、垂体炎、肺部受累和前列腺炎。

图2. IgG4-RD的临床表现。人体示意图突出显示了根据2019年ACR–EULAR IgG4-RD分类标准通常受累的11个解剖部位。描述了每个器官最常见的表现。颜色表示各器官受累的相对频率。

图3. IgG4-RD的放射学表现。a. PET图像（冠状位）显示腹主动脉（星号标记）和颈总动脉（箭头标记）周围氟脱氧葡萄糖摄取增加。b. 头部CT图像（轴位）显示眼眶受累（箭头标记）。c. 胸部CT图像（轴位）显示纵隔纤维化，表现为与降主动脉相邻的椎前、肌肉等密度组织（箭头标记）。d. 腹部CT图像（轴位）显示腹主动脉前外侧壁出现主动脉周围炎（箭头标记）。e. 腹部CT图像（轴位）显示胰腺因硬化性胰腺炎呈弥漫性增大（箭头所示）。f. 腹部CT图像（冠状位）显示右侧肾周组织因IgG4-RD出现肾周浸润（箭头所示），以及左侧肾盂积水（继发于腹膜后纤维化）。g. 在d图所示的同一病例中，主动脉周围组织还环绕双侧髂动脉（箭头所示）。h. 腹部CT图像（轴位）显示肠系膜因硬化性肠系膜炎出现弥漫性增厚（箭头所示）。

IgG4-RD临床表现异质性，包含不同的亚型。对包含493例患者的国际队列进行聚类分析，确定了四种不同的疾病亚型：胰胆疾病、腹膜后纤维化和/或主动脉炎、局限于头颈部的疾病以及伴有全身受累的经典米库利奇病（见图4）。不同组别主要根据器官受累的分布差异来定义。然而，还突出了其他显著差异：例如，头颈部局限性疾病亚型以年轻、女性和亚洲个体占多数为特征，而白人男性患者更常出现肝胆受累和/或腹主动脉周围炎。在米库利奇病伴全身受累亚型中发现血清IgG4水平最高，在腹膜后纤维化亚型中最低。其他关于IgG4-RD亚型的研究也发现了类似结果，多系统疾病以较高的血清IgG4水平为特征。

图4. IgG4-RD亚型。

在过去一年中，IgG4-RD的纤维化特征与增殖性（或炎性）特征之间的区别已被提出。腹膜后纤维化、纵隔炎、Riedel甲状腺炎、眶假瘤和硬脑膜炎被归类为纤维化表现，而胰胆、泪腺-唾液腺和肾脏受累则被归为增殖性表现。这种分型基于以下假设：在纤维化亚型中，血清IgG、IgG4及炎症标志物水平的升高不如增殖性亚型显著；纤维化病灶仅存在少量炎症浸润，在PET检查中代谢活性较低或几乎缺失；且纤维化病灶（在大小和代谢活性方面）对糖皮质激素或B细胞靶向治疗的反应不如增殖性病灶明显。尽管这些考虑可能对某些表现（例如硬脑膜炎）适用，但其他表现，如腹膜后纤维化、纵隔炎和眼眶受累，通常具有代谢活性，且对治疗反应迅速。因此，我们认为这种区分不应过于明确，更重要的是，不应阻止对纤维化病变的治疗。

IgG4-RD是一种复杂的疾病。遗传因素、环境因素和与生活方式相关的因素会增加患病易感性，其免疫病理发生机制涉及T细胞、B细胞和浆细胞共同协调的复杂免疫反应（见图5）。遗传因素与环境因素的不同组合，以及不同的潜在自身抗原，可能是IgG4-RD临床多样性的原因，尽管尚无研究比较不同疾病亚型的致病驱动因素。

图5. IgG4-RD的免疫病理发生机制。在IgG4-RD中，病理性组织内的胶原沉积是由于成纤维细胞通过激活的B细胞、浆母细胞、CD4 T细胞和巨噬细胞之间的复杂串扰( crosstalk )而被激活所致。在生发中心内，自身反应性B细胞的寡克隆扩增通过滤泡辅助T细胞（Tfh）和滤泡树突状细胞呈递自身抗原而得到促进。滤泡辅助T细胞被认为通过产生IL-10和IL-4，结合产生B细胞活化因子（BAFF）的树突状细胞，驱动IgG4类别转换。活化的B细胞迁移至病理性组织，最终促进CD4 T淋巴细胞的活化和分化。CD4 细胞毒T淋巴细胞（CTLs）通过释放促凋亡分子（如穿孔素和颗粒酶）来决定浸润组织内的凋亡；此外，它们通过表达转化生长因子-β（TGFβ）、IL-1β和IFNγ来促进成纤维细胞的活化。MERTK 巨噬细胞通过吞噬作用清除凋亡细胞碎片，并释放IL-10以及促纤维化分子如TGFβ。寡克隆扩增的B细胞和浆母细胞也通过分泌血小板源性生长因子-β（PDGFβ）和赖氨酰氧化酶样蛋白2（LOXL2）促进成纤维细胞活化。在大多数患者中，浆母细胞和浆细胞分泌增加的IgG1和IgG4，在部分患者中分泌增加的IgE。注：MERTK，原癌基因酪氨酸蛋白激酶MER；Th细胞，辅助性T细胞；Treg细胞，调节性T细胞。

IgG4-RD的遗传易感性尚未得到广泛研究，这可能归因于该疾病的罕见性以及家族病例的缺乏。已确定了一些个体易感基因（如CTLA4、PRSS1、SPINK1和FGFBP2）的常见变异，但大多数此类研究主要纳入了以胰腺受累为主的小队列患者。在2024年关于家族性IgG4-RD的报告中，所有三位受影响的家庭成员均携带转录因子IKAROS（由IKZF1编码）和E3泛素连接酶UBR4（由UBR4编码）的变体。这两种变体均被发现可功能增强T细胞活化及辅助性T细胞2型（Th2）应答，且UBR4与IgG4类别转换相关。

还进行了大规模的遗传学研究。一项涉及850名IgG4-RD的日本患者的全基因组关联研究确定了HLA-DRB1和FCGR2B为易感位点。在327例腹膜后纤维化患者的全基因组研究中，使用免疫芯片平台进行分析，结果明确显示该疾病相关位点为HLA-DRB1*03，这是自身免疫性疾病的传统标志物。值得注意的是，本研究还表明，参与HLA-DRβ分子肽结合槽结构的氨基酸变异体Arg74与疾病易感性相关。

关于环境因素与IgG4-RD的关联，患者病史中常报告接触工业油、金属及吸烟史，尽管尚缺乏确凿的因果关系证据。相比之下，在腹膜后纤维化患者中进行的病例对照研究一致表明，接触石棉和吸烟与该疾病高风险相关，并且联合暴露对风险具有乘数效应。

血清IgG4及其他IgG亚型（尤其是IgG1）水平升高，以及受累组织中浆母细胞和浆细胞的寡克隆增殖，被认为是IgG4-RD自身免疫性的证据。然而，对自身抗原的搜寻未能确定一个独特的致病候选物，反而揭示了多种自身抗原，包括碳酸酐酶II和IV、乳铁蛋白、淀粉酶-α-2A、胰蛋白酶原，以及更近期发现的半乳糖凝集素-3、膜联蛋白-A11(annexin-A11)、层粘连蛋白-511和 阻抑素(prohibitin)。尽管这些证据表明IgG4-RD存在广泛的免疫耐受性破坏，但针对上述抗原的每一种自身抗体在不到三分之一的患者中被发现，并且也存在于其他自身免疫性疾病中；因此，它们缺乏对IgG4-RD的足够特异性。不言而喻，它们的致病作用尚未得到证实。尽管如此，IgG4-RD患者中，对多种自身抗原产生抗体者，其IgG水平升高更显著、补体消耗更明显，且内脏器官受累情况也更严重，这提示更广泛的自身免疫可能与更严重的疾病相关。

IgG4亚型的致病性仍有争议。通常情况下，在自身免疫性疾病、感染或过敏状态下，IgG4充当中和抗体，负责免疫应答的抑制。与其它IgG亚型不同，IgG4分子含有一个抑制性Fc片段，该片段不激活补体，且与激活性Fcγ受体的结合能力较弱。相应地，在自身免疫性胰腺炎的小鼠模型中，患者来源的IgG4减轻了IgG1诱导的胰腺和唾液腺炎症。与重症肌无力和寻常天疱疮不同，IgG4在IgG4-RD的病理过程中似乎不太可能直接起作用。从更丰富的IgG亚型向IgG4的转换是由Th2细胞和调节性T细胞反应驱动的；然而，为何某些IgG4-RD表现具有更显著的IgG4特征，这一点仍然不清楚。

IgG4-RD中免疫细胞的作用已被详细研究，特别关注了B细胞和T细胞及其对组织纤维化的贡献。接受B细胞靶向治疗后临床改善的观察结果，为将B细胞确定为IgG4-RD的驱动因素提供了最令人信服的证据。在众多B细胞亚群中，研究发现循环浆母细胞和IgD-CD27双阴性B细胞在IgG4-RD患者中会发生寡克隆扩增、浸润组织，并分泌促纤维化分子，如血小板衍生生长因子β和赖氨酰氧化酶样蛋白2。然而，由于B细胞反应的许多方面依赖于与辅助T细胞的合作，因此已使用单细胞测序和多色免疫荧光技术来检测与B细胞活化相关的特定T细胞亚群。在这方面，已确定 IgG4-RD 患者中存在四种不同的T细胞表型，包括 LAG3 和 BATF 滤泡辅助 T 细胞，以及 CD4 和 CD8 细胞毒T 淋巴细胞（CTLs）。滤泡辅助性T细胞可能通过产生IL-10和IL-4，并与产生BAFF的树突状细胞结合，在淋巴滤泡中驱动IgG4类别转换和B细胞应答。CTLs通过诱导细胞凋亡以及分泌促纤维化分子（如TGFβ、IL-1β和IFNγ）来导致组织损伤和纤维化。B细胞靶向治疗后循环CTLs的减少确实支持了B细胞作为这些致病性T细胞的抗原呈递细胞的概念。除B细胞和T细胞外，表达MERTK的巨噬细胞也会浸润受累组织。这些MERTK 巨噬细胞可能吞噬凋亡细胞并产生促纤维化细胞因子，从而参与炎症的消退并促进组织纤维化（见图5）。

IgG4-RD通常是一种系统性疾病，但也可能局限于单个器官。在这种情况下，诊断更具挑战性，尤其是在无法轻易进行活检或血清IgG4水平正常或仅轻度升高的情况下。此外，血清IgG4水平升高对IgG4-RD既不敏感也不特异，该病的典型组织病理学特征也可能在其他临床表现与IgG4-RD重叠的疾病中出现。因此，诊断方法需要结合临床、血清学和组织病理学发现，并排除一系列类似疾病。

美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿联盟（EULAR）于2019年提出了IgG4-RD的共同分类流程。该流程要求：首先，疑似IgG4-RD的患者需表现出至少11个最常受累器官中的一个出现典型（例如肿瘤样）受累（“纳入标准”；见表2），或这些部位存在典型病理改变。其次，必须检查一套包含32项临床、血清学、放射学和病理学“排除标准”（见表2）；若满足任何一项排除标准，则该患者不能被归类为患有IgG4-RD。排除标准提示了其他诊断，尽管其中一些标准（如脾大或对糖皮质激素无反应）特异性较差。如果患者符合一项或多项入选标准且无排除标准，则必须对八个“入选标准”领域（包括临床病理学、血清学和放射学项目）进行评分。IgG4-RD分类的20分阈值特异性约为98%，敏感性约为82%。在一项外部验证这些标准的中国研究中，其特异性为98%，但敏感性仅为77%。需要强调的是，此类标准仅用于分类目的（即为临床研究创建同质患者队列），而非诊断目的。然而，即使用于分类，它们也存在局限性。首先，如果疾病局限于非典型部位（例如肌肉骨骼系统或鼻窦结构），由于不符合纳入标准，便不能将其归类为IgG4-RD。其次，这些标准排除了IgG4-RD患者同时患有系统性红斑狼疮或ANCA相关性血管炎等重叠自身免疫性疾病的可能性（即，提示其他诊断的特定自身抗体阳性被视为排除标准），尽管文献中已广泛报道存在重叠病例。第三，典型的疾病病变通常表现为轻度组织和血清IgG4反应（例如，腹膜后纤维化、Riedel甲状腺炎或纵隔纤维化），当这些病变单独出现时，一般不会达到足够高的评分以被归类为IgG4-RD。这确实是一个概念性问题：鉴于他们IgG4反应的微弱，将此类病变纳入IgG4-RD可能是不正确的。最后，这些标准对组织病理学和免疫染色赋予了很大权重，这在活检不可用时会成为一个问题。尽管存在这些局限性，2019年ACR–EULAR标准是国际大型努力的成果，其主要缺陷在于缺乏诊断生物标志物以及该疾病的内在临床变异性。

表2. 2019年ACR和EULAR制订的IgG4-RD分类标准。注：a 受累器官肿大或肿瘤样肿块，但以下器官受累常为非肿块病变，（1）胆管，更倾向发生狭窄；（2）主动脉，典型特征是管壁增厚或动脉瘤扩张；（3）肺部，常见支气管血管束增粗；b 在某些特殊情况下，通常与免疫染色质量有关，无法清楚地量化IgG4 浆细胞数量，但可确定细胞数至少10个/高倍，亦可将粗略估计的细胞数分到免疫组化计分的相应组类别中。

与美国风湿病学会-欧洲抗风湿联盟标准并行，2020年日本研究人员修订了IgG4-RD的综合诊断（RCD）标准，更新了2011年制定的首套标准。2020年RCD标准包括三个领域：临床和放射学特征，至少涉及一个器官；血清学发现，即IgG4水平升高；以及组织学诊断。当满足所有三个条件时，IgG4-RD的诊断被认为是“确定性”的；当满足第一个和第三个条件时，被认为是“可能性”的；当仅满足前两个条件时，被认为是“可能性”的（见表3）。与美国风湿病学会-欧洲抗风湿联盟（分类标准不同，后者是使用较大规模的发现队列和验证队列制定的，而RCD标准主要基于专家意见。RCD标准具有高敏感性和低特异性（分别为100%和50%），需要进行验证。

表3. 日本2011和2020的RCD标准。

鉴别诊断是IgG4-RD诊断流程中最早且最重要的步骤之一。一些鉴别诊断（尤其是自身免疫性疾病）不仅需要考虑，因为它们可能类似IgG4-RD的表现，还因为它们可能与IgG4-RD相关联。

首先，必须排除疑似为IgG4-RD的病灶是感染性或肿瘤性的。结核分枝杆菌感染确实是重要的鉴别诊断，尤其是在出现全身受累（特别是肺部、淋巴结、脑膜）时；类似腹膜后纤维化的腹膜后和/或椎前病变也可能是结核性的（例如，由于波特氏（Pott）病的扩散所致），或由肺部和纵隔淋巴结等远端部位的结核分枝杆菌感染引发。梅毒也可引起多种临床表现，这些表现可类似IgG4-RD，包括皮肤、神经系统和主动脉受累。一般来说，在疑似IgG4-RD的患者中，应排除慢性细菌、真菌或病毒感染。

还需排除实体瘤和血液系统肿瘤的可能性，因为这些疾病常类似IgG4-RD的表现，或可与IgG4-RD并存。淋巴瘤是常见的鉴别诊断之一：它是一种全身性疾病，可累及淋巴结和结外部位，常表现为纵隔或腹膜后肿块，并伴有克隆性高丙种球蛋白血症。然而，即使是局灶性结外淋巴瘤（例如，眶内肿块）也可能与IgG4-RD相似。有趣的是，据报道，携带IKZF1（编码IKAROS）获得性功能变异的患者可同时发生IgG4-RD和B细胞恶性肿瘤。

实体性肿瘤也必须进行筛查：转移性疾病可类似IgG4-RD的全身表现，但明显局灶性的肿瘤也必须排除。已有研究一致表明，与普通人群相比，IgG4-RD患者发生血液系统肿瘤和实体性肿瘤的风险更高，且恶性肿瘤的发生频率在IgG4-RD诊断后的前3年内达到峰值。此模式可能归因于误诊或由于更频繁的检查而导致的筛查增加，尽管不能排除IgG4-RD本身易患恶性肿瘤的可能性。

表1报告了IgG4-RD及其他系统性炎症或非恶性增殖性疾病的疾病表现频率。在这些情况中，组织细胞增生症（如 Erdheim–Chester 病（ECD）和 Rosai–Dorfman 病（RDD；也称为伴巨大淋巴结病的窦组织细胞增生症，或 Rosai–Dorfman–Destombes 病））是重要的鉴别诊断。ECD是一种非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，通常影响成人，但极少影响儿童，其特征是泡沫状组织细胞对组织的浸润。ECD的病程呈缓慢进展性，其表现范围从有限的无症状疾病到全身性的侵袭性形式不等。ECD是IgG4-RD的完美模仿者（见表1）。它影响大、中型血管，常导致血管周围炎；所谓的“被膜主动脉”（即胸腹主动脉的血管周围浸润）是ECD的标志性特征（见图6）。血管受累还可累及主动脉弓上动脉、冠状动脉、肾脏和肠系膜血管，并且可能与IgG4-RD的病变难以区分。腹主动脉周围炎在IgG4-RD与ECD中的一个主要鉴别特征是其分布特点：在IgG4-RD中，病变通常位于主动脉前外侧；而在ECD中，则表现为薄层环状增厚。腹膜后浸润在这两种疾病中也很常见：在IgG4-RD中，它常累及腹主动脉髂动脉周围间隙，并导致输尿管下1/3段内侧移位和/或狭窄；而在ECD中，它累及肾周间隙（形成典型的“毛发肾”外观）、肾血管、近端输尿管和肾窦（见图6）。然而，在IgG4-RD中，肾周间隙（包括盆腔和血管蒂）的浸润也可能发生。ECD和IgG4-RD共有的其他特征包括肠系膜、纵隔、胸膜和心包受累，眶后肿块，鼻旁窦受累，硬脑膜炎以及下丘脑-垂体受累。总体而言，这些重叠特征使得鉴别诊断尤为困难。ECD的一个鉴别特征（IgG4-RD中不存在）是长骨浸润，其具有对称性，主要累及股骨和胫骨，并导致骨硬化病变，在99mTc骨显像和FDG-PET上表现为示踪剂摄取增高（见图6）。ECD的最终诊断是组织病理学的（见下文活检段落），需要对病理组织进行分子分析以检测潜在的体细胞突变，这些突变在约90%的患者中被发现；尽管可能缺乏特定研究，但IgG4-RD中尚未报道体细胞突变。IgG4反应在ECD中尚未得到系统研究，但病例报告和病例系列中已报道存在高水平的IgG4和显著的IgG4 浆细胞浸润。

RDD是一种重要的额外鉴别诊断。它也是一种系统性组织细胞增生症，但在临床和组织学上与ECD不同，尽管已认识到ECD-RDD重叠现象。约50%的RDD病例中可发现体细胞突变。RDD通常影响淋巴结，但累及结外部位（如脑膜、上呼吸道、眼眶、骨骼和唾液腺）的情况较为常见。肾周后间隙浸润通常好发于肾门和近端输尿管，不累及包膜外间隙。 RDD（Rosai-Dorfman病）常因频繁检测到多克隆高球蛋白血症伴IgG4水平升高，以及受累组织中存在大量IgG4 浆细胞而被误诊为IgG4-RD。RDD的诊断本质上是组织学诊断，表现为组织内组织细胞浸润，常显示吞噬现象（见图6），这是一种非破坏性吞噬形式。

iMCD是一种病因不明的淋巴增殖性疾病，其特征为淋巴结病，且无人类疱疹病毒8型感染的证据。其浆细胞亚型iMCD-特发性浆细胞淋巴结病（iMCD-IPL）在临床上表现为弥漫性淋巴结肿大和急性期反应，其特征为多克隆高丙种球蛋白血症（常伴高IgG4水平）、高C反应蛋白水平和血小板增多症。组织学上，iMCD-IPL常表现为IgG4 浆细胞对淋巴结的浸润，可类似IgG4-RD的淋巴结病。

图6. 组织细胞增生症放射学及组织病理学表现类似IgG4-RD。a. 胸部CT扫描（轴位）显示一例 Erdheim–Chester病（ECD）患者主动脉弓周围血管炎（箭头所示）。b. 腹部CT扫描（轴位）显示一例ECD患者主动脉周围（长箭头）及肾周（短箭头）浸润。c. 腹部CT扫描（轴位）显示一例ECD患者双侧肾脏周围典型浸润（“毛发肾”）（箭头所示）。d，99mTc骨显像显示双侧下肢长骨示踪剂摄取（箭头所示），这是ECD的典型表现。e，CT冠状位图像显示ECD患者存在肾周浸润（箭头所示）。f，ECD患者的腹膜后活检显示弥漫性纤维化，伴局灶性席纹状病变，泡沫状组织细胞（箭头）和多核图顿巨细胞（圆圈）浸润（HE染色，放大倍数×20）。g. 一名ECD患者肾周活检显示小血管周围有纤维束（箭头所示）（HE染色；放大倍数×20）。h. 一名ECD患者肾周活检显示组织细胞标志物CD68弥漫性阳性（抗CD68KP1抗体染色；放大倍数×20）。i. 一名Rosai–Dorfman病（RDD）患者的CT扫描冠状位图像显示肾盂存在大量且双侧浸润（箭头所示），并延伸至肾盏。j. 肾周RDD病灶显示弥漫性单核细胞浸润，伴有吞噬现象（圆圈所示）和散在嗜酸性粒细胞（箭头所示）（HE染色；放大倍数×20）。k. 一名RDD患者皮肤活检显示存在大量S-100阳性细胞（抗S100抗体染色；放大倍数×10）。

大血管血管炎（LVV）综合征，即GCA和高安动脉炎，与IgG4-RD均具有对大动脉的易感性（见表1）。与IgG4-RD不同，GCA通常表现为起病急骤，伴有颅脑症状和突发视力丧失，需要紧急处理。然而，有一部分GCA患者，其主要累及大血管（主动脉和主动脉弓上动脉）并伴有全身症状，这一亚群已被广泛认可。如果颞动脉活检结果不具有诊断价值，这在GCA中常有发生，那么磁共振血管造影、CT血管造影和FDG-PET对于GCA与IgG4-RD的鉴别诊断至关重要。与IgG4-RD相比，GCA表现为更强烈且弥漫的血管受累，且颈动脉、锁骨下动脉和腋动脉受累的发生率更高。有趣的是，IgG4-RD 也可累及颞动脉，尽管在大多数情况下表现为血管周围炎，而非像 GCA 常见的透壁性血管炎。

高安动脉炎是另一种影响年轻人的LVV综合征。它通常累及胸主动脉和主动脉弓上动脉，但也可能累及其他血管，包括腹主动脉及其分支。高安动脉炎的发病通常隐匿，因此与IgG4-RD的发病相似；然而，与IgG4-RD不同，它常导致大血管（尤其是主动脉弓分支和肾动脉）严重狭窄。在疑似IgG4-RD的患者中，应考虑结节性多动脉炎，尤其是当患者存在胸主动脉和/或腹主动脉孤立性周围炎时。腹主动脉周围炎对输尿管和/或下腔静脉的包绕可将IgG4-RD与LVV区分开来。

小血管炎，特别是与ANCA相关的肉芽肿性血管炎，如肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA），也可能类似IgG4-RD的某些表现。值得注意的是，在相当比例的病例中（约80%的活动性EGPA患者和约30%的活动性GPA患者），这两种综合征均伴有血清IgG4水平升高。尽管将IgG4-RD与EGPA进行鉴别可能更为直接，因为EGPA的特征是显著嗜酸性粒细胞增多、成年发病、严重哮喘和鼻息肉，但GPA与IgG4-RD的重叠范围更广；GPA确实可累及眼眶、硬脑膜和椎前区域，并偶尔引起主动脉周围炎或纵隔炎（见表1）。然而，GPA 通常比 IgG4-RD 病程进展更快，具有快速进展性肾小球肾炎、肺泡出血或感觉运动周围神经病等侵袭性表现。ANCA阳性通常被视为将疾病归类为IgG4-RD的排除标准。然而，也必须强调的是，尽管ANCA相关性血管炎与IgG4-RD在组织学和病理生理学方面存在显著差异，但两者可能共存。这些病例的确切疾病分类尚待确定，但重要的是要认识到，在临床实践中可能会遇到具有此类复合表型的患者。

其他肉芽肿性疾病，如结节病（见表1），也可能与系统性IgG4-RD的表现重叠，例如淋巴结病、肺部受累、管间质性肾炎和眼眶病变。组织学通常对鉴别诊断至关重要。壳三糖酶（chitotriosidase）和血管紧张素转换酶的血清水平有助于鉴别诊断，在大多数活动性结节病患者中会升高，但其特异性较低，且尚未在IgG4-RD中进行过测试。IgG4-RD也偶有报道于先前被诊断为结节病的患者中。

最后，其他免疫介导性或血液系统疾病（如干燥综合征、淀粉样变性和高嗜酸粒细胞综合征）也必须纳入鉴别诊断，主要是因为这些疾病也可能表现为全身性疾病，且其累及的部位与IgG4-RD的累及部位存在重叠。然而，这些疾病的诊断方法通常已明确界定，且IgG4反应一般较弱。

IgG4-RD具有关键的组织病理学特征，在所有受累器官中均表现得相当一致：由T细胞、B细胞和浆细胞组成的密集淋巴浆细胞浸润，常形成生发中心，伴有散在的嗜酸性粒细胞；纤维化，通常呈席纹状外观；以及静脉炎，可伴或不伴闭塞性改变。小动脉或毛细血管周围存在透明样环，中、大动脉周围纤维化也较为常见（见图1）。被认为与IgG4-RD的诊断相矛盾的组织病理学特征包括肉芽肿、坏死、以中性粒细胞为主的炎症，以及明显与感染或恶性肿瘤相符的病变。IgG4和IgG的免疫染色是必需的；IgG4阳性浆细胞与IgG阳性浆细胞的比例>40%被认为提示IgG4-RD，尽管该指标既不敏感也不特异，且可能因器官而异。

组织细胞增生症因其临床和病理特征，以及在多种器官中形成各种大小肿瘤的倾向，而与IgG4-RD表现相似。类似于IgG4-RD中IgG4 浆细胞的存在是诊断关键，组织细胞增生症的分类则基于特定细胞在病变组成中起核心作用。与IgG4-RD类似，组织细胞增生症的病变细胞仅占病变中总细胞数的一小部分，并被非特异性的炎性单核细胞浸润所环绕，有时甚至被其掩盖。因此，这些实体对病理学家而言具有诊断挑战性。特别是对于活检获得的标本，仅能获取病变的小部分样本，初步印象常为非特异性炎症病变。与IgG4-RD不同，组织细胞增生症的病变细胞被认为是由于MAP激酶细胞信号通路相关基因发生突变而产生的常见组织细胞的变异型。组织细胞增生症的特征是组织细胞-巨噬细胞标志物CD68阳性，病变细胞可通过额外的免疫组织化学检测进行识别，主要检测S100和CD1a的表达：ECD涉及CD1a阴性、S100阳/阴性的组织细胞，RDD主要为CD1a阴性、S100阳性的细胞，而朗格汉斯细胞组织细胞增生症则为CD1a阳性、S100阳性的细胞（见图6）。

ECD与IgG4-RD之间重叠的组织学特征包括纤维化，有时呈席纹状排列并环绕小血管，以及慢性淋巴浆细胞浸润（见图6）。当出现泡沫状组织细胞和多核图顿巨细胞时，提示ECD。RDD与IgG4-RD之间的组织病理学鉴别诊断也具有挑战性：RDD的特征性表现如吞噬现象可能在RDD活检标本中缺失；同样，IgG4-RD的淋巴结病变中，席纹状纤维化和闭塞性静脉炎较为罕见。如上所述，IgG4阳性浆细胞在RDD中也可能丰富。对于ECD和RDD，若在病变组织中检测到与疾病相关的体细胞突变（例如BRAF、NRAS、KRAS或MAP2K1基因突变），分子分析可提示组织细胞增生症的诊断。

iMCD-IPL在组织病理学上也存在挑战。iMCD-IPL和IgG4-RD均以淋巴结中显著的IgG4 反应为特征。从组织学角度来看，iMCD-IPL的背景常与IgG4-RD的淋巴结病变不同，其表现为增生的生发中心以及扩大滤泡间区内的成熟浆细胞呈片状增殖。

组织学检查在IgG4-RD与结节病、肉芽肿性血管炎（如 GPA 或 EGPA）等肉芽肿性疾病之间的鉴别诊断中至关重要，因为肉芽肿病变的显示，或在血管炎综合征情况下纤维样坏死的出现，均为反对 IgG4-RD 的有力证据。

放射学评估对于IgG4-RD的诊断和分期也十分重要，其指导依据是临床表现，并根据所累及的器官而有所不同。超声、CT和MRI均有助于大多数疾病表现的评估。在全身成像中，18F-FDG-PET也发挥着重要作用，它能够检测代谢活跃的病灶（见图3）。18F-FDG-PET对于某些特定疾病表现（例如，腹膜后纤维化）也可能具有预后相关性，因为18F-FDG摄取阳性病灶似乎比18F-FDG摄取阴性病灶对免疫抑制治疗更敏感。所有患者均应进行全身CT或MRI以及18F-FDG-PET检查，以进行全面的初始评估；而在随访期间，CT和MRI应仅针对受累部位（例如，脑部MRI用于颅内或脑膜病变，高分辨率胸部CT用于肺或胸膜病变）；超声检查可作为一种可靠、无创且经济的技术，用于监测诸如由腹膜后纤维化引起的肾盂积水等并发症。然而，最佳的影像学策略因患者而异。

在实验室参数中，血清IgG4水平升高是IgG4-RD最具特征性的实验室发现。然而，如上所述，血清IgG4水平升高也可见于广泛谱系的炎症性疾病、过敏性疾病、感染性疾病和增殖性病变中。当IgG4水平超过正常上限两倍时，其特异性增加；当超过正常上限五倍时，特异性较高。血清IgG4水平在糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗后会迅速下降；基线高水平通常与多系统受累相关，尽管疾病表型也起作用。其他与疾病范围和活动度相关的血清学标志物包括IgG1、IgE和补体的血清水平；血清C3和C4水平降低与多系统疾病相关，尤其与淋巴结、肺部、肾脏和胰胆系统受累有关。

鉴于IgG4-RD的缓慢进展病程，通常无需紧急治疗，但某些特定情况可能需要介入性操作（例如，分别放置输尿管支架或胆道支架以治疗输尿管梗阻或胆道狭窄）（见图7）。需要对有症状患者以及无症状但存在重要器官进行性病变证据的患者进行及时治疗。对于无症状且病变局限的患者，需进行仔细监测。目前的治疗方法旨在控制炎症过程，最终预防组织纤维化。糖皮质激素是主要治疗药物。然而，该病常反复发作，长期使用糖皮质激素维持治疗会带来严重不良反应，尤其是考虑到IgG4-RD通常影响老年人群。因此，人们对糖皮质激素节俭型药物的兴趣日益增长。总体治疗方案应考虑该疾病的慢性复发性病程、合并症以及潜在的治疗相关不良反应。糖皮质激素疗程通常为9~12个月；关于糖皮质激素是否可逐渐减量停用或维持低剂量使用，目前尚存争议。B细胞靶向疗法的引入很可能消除长期使用糖皮质激素的需要。

图7. IgG4-RD的治疗流程。该流程图提供了一种结构化的方法来治疗IgG4-RD，基于临床表现和对治疗的反应来指导治疗决策。初始治疗取决于病情的紧急程度（可能需要及时手术干预）以及糖皮质激素使用的禁忌证。无糖皮质激素禁忌证的患者通常接受糖皮质激素单药治疗，而存在部分或绝对禁忌证的患者则采用糖皮质激素节俭剂或B细胞耗竭型单克隆抗体（mAbs）进行管理。在治疗反应不足、复发或糖皮质激素依赖的情况下，建议调整治疗方案。

若无禁忌证，中至高剂量糖皮质激素（泼尼松或等效药物约0.6 mg/kg/d）是IgG4-RD的一线治疗方案。尽管如此，该初始剂量的选择主要基于专家意见（见图7）。通常在开始糖皮质激素治疗后的几天到几周内，症状会显著改善，而影像学和血清学检查结果的改善或恢复正常则可能需要数周到数月的时间。对糖皮质激素无反应是根据ACR–EULAR标准对IgG4-RD进行分类的排除标准，这凸显了糖皮质激素敏感性在IgG4-RD中的重要性。回顾性和前瞻性研究均报告糖皮质激素的应答率超过85%；因此，＜15%的患者对糖皮质激素产生抵抗，这被认为主要归因于纤维化病变。糖皮质激素在作为维持治疗使用时，也能有效降低复发率。在一项随机对照试验中，对于特发性腹膜后纤维化患者缓解期的维持，泼尼松优于他莫昔芬（他莫昔芬最初被认为是一种有效的替代药物，因其具有潜在的免疫调节和抗纤维化作用）。为限制糖皮质激素的累积剂量，已对多种传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤）用于治疗IgG4-RD进行了研究。其证据主要来自回顾性研究，且关于它们在诱导缓解和维持缓解方面疗效的证据有限。尽管如此，观察性研究显示，与糖皮质激素单药治疗相比，联合使用糖皮质激素节减剂（如环磷酰胺和霉酚酸酯）与较低的复发率相关。

自2008年首例病例报告发表以来，回顾性和前瞻性研究均表明，利妥昔单抗及其他抗CD20单克隆抗体可使高达80%的IgG4-RD患者达到缓解。荟萃分析数据显示，与其它免疫抑制剂相比，此类治疗后的复发率更低。关于B细胞在IgG4-RD发病机制中作用的证据不断增加，这进一步支持了使用抗CD20单克隆抗体及其他B细胞靶向药物的合理性。

利妥昔单抗常与糖皮质激素联合用于一线治疗，尤其适用于多系统受累和/或重要器官受累的患者，以及因合并症（如糖尿病、肥胖或抑郁症）而无法耐受中至高剂量糖皮质激素的患者（见图7）。对糖皮质激素反应不足、糖皮质激素诱导缓解后复发或无法满意地减少糖皮质激素剂量的患者，也常被处方利妥昔单抗。最后，对于绝对禁忌使用糖皮质激素的患者，利妥昔单抗也可作为单药用于诱导缓解，并且也是维持治疗的有效选择。在诱导缓解治疗中，利妥昔单抗通常以1克静脉给药，每15天一次，共两次剂量；而维持治疗方案和给药策略则存在异质性。观察性研究显示，系统性利妥昔单抗输注可改善无复发生存期。尽管利妥昔单抗在IgG4-RD中的疗效已得到公认，但其尚未经过随机对照试验的验证，目前属于超说明书用药。

血清IgG4水平在预测利妥昔单抗或其他治疗反应中的作用存在争议。至少对于某些表现（例如，腹膜后纤维化），即使血清IgG4水平未升高或无组织学证据显示IgG4 浆细胞浸润的患者，利妥昔单抗也有效。

除利妥昔单抗外，目前研究中最有前景的药物是伊奈利珠单抗（Inebilizumab）和奥贝利珠单抗（obexelimab）。伊奈利珠单抗是一种B细胞耗竭型抗CD19单克隆抗体，已在MITIGATE III期随机安慰剂对照试验中接受评估，该试验纳入了正在接受糖皮质激素治疗当前IgG4-RD发作的成人患者。伊奈利珠单抗（剂量为300mg）或安慰剂于第1天和第15天通过静脉输注给药，并在第26周再次给药，两治疗组均采用相同的糖皮质激素减量方案（目标为第8周停药）。发表于2024年底的结果显示，主要终点（首次复发时间）已达成：与安慰剂相比，伊奈利珠单抗在52周内将IgG4-RD复发风险降低了87%。治疗期间，接受伊奈利珠单抗和安慰剂的患者中，严重不良事件的发生率分别为18%和9%。

奥贝利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，其 Fab 片段与 CD19 结合，而其 Fc 片段则被设计为与抑制性 FcγRIIb 受体结合。CD19 与 FcγRIIb 的共结合会抑制 B 细胞的功能，但不会导致 B 细胞耗竭。一项 II 期开放标签研究的令人鼓舞的结果促使开展了一项 III 期随机安慰剂对照试验，该试验目前正在招募受试者（NCT04540497）。

目前正在研究作为IgG4-RD潜在治疗药物的其他B细胞靶向药物包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂瑞扎布鲁替尼(rilzabrutinib)（NCT04520451）和泽布替尼(zanubrutinib)（NCT04602598）；泰它西普，一种重组融合蛋白，由T细胞激活剂和钙调节配体相互作用的细胞外结构域组成，能够中和BAFF和APRIL两者；以及贝利尤单抗（NCT04660565），一种针对可溶性BAFF的重组单克隆抗体，在活动性IgG4-RD患者中其水平升高。

T细胞活化在IgG4-RD中也代表了一个有前景的治疗靶点。阿巴西普是一种细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的合成类似物，它通过与CD80-CD86结合，并竞争性阻断T细胞表面共刺激分子CD28的相互作用，从而防止T细胞活化。在一项前瞻性开放标签研究中，该研究纳入了10例活动性IgG4-RD患者（其中7例单独接受阿巴西普治疗），结果显示阿巴西普在5例患者中有效。单克隆抗体elotuzumab靶向SLAMF7，在一项前瞻性试验中因疗效不足而提前终止（NCT04918147）。

多种细胞因子的水平与IgG4-RD的活动度相关，且其在受累组织中的表达增强；因此，这些细胞因子代表了潜在的治疗靶点。嗜酸性粒细胞在IgG4-RD病灶中常被观察到，约三分之一的IgG4-RD患者血液中此类细胞浓度升高；然而，针对IL-5—IL-5受体轴的药物（如美泊利单抗(mepolizumab)或贝那利珠单抗(benralizumab)）通过抑制嗜酸性粒细胞的成熟、活化和存活而发挥作用，但其疗效已被证实无效。IL-4和IL-13均被认为参与IgG4-RD及组织纤维化的发生发展；不过，在IgG4-RD中使用度普利尤单抗(dupilumab) 阻断IL-4-IL-13受体通路的结果存在矛盾。Janus激酶（JAK）抑制剂是一种有前景的替代方案：托法替尼（tofacitinib）在2名IgG4-RD患者和2名特发性腹膜后纤维化患者中均显示出诱导完全缓解或部分缓解的有效性。目前有两项JAK抑制剂治疗IgG4-RD的临床试验正在进行，分别研究托法替尼（NCT05625581）和巴瑞替尼（Baricitinib）（NCT05781516）。

IgG4-RD是一种复杂且多方面的纤维炎性疾病，其临床表型从器官局限型到播散性多系统型不等。由于缺乏疾病特异性生物标志物和诊断标准，诊断方法常面临挑战。在排除感染和恶性肿瘤后，需在鉴别诊断中考虑多种系统性疾病，主要包括组织细胞增生症、血管炎、肉芽肿性疾病和淋巴增殖性疾病，因为这些疾病的临床和组织学表现可能与IgG4-RD重叠，且它们也可能存在显著的IgG4反应。IgG4-RD的谱系还包括IgG4 浆细胞浸润较轻且血清IgG4水平正常的形式，其分类学仍存在不确定性。

糖皮质激素和B细胞耗竭剂在绝大多数IgG4-RD病例中可诱导临床缓解。然而，最合适的诱导缓解和维持缓解策略仍有待确立。对IgG4-RD发病机制理解的深入，推动了新型疗法的研发，这些疗法主要针对B细胞、T细胞和细胞因子，目前正在临床试验中进行测试。未来科学研究的重点应包括探索诊断生物标志物、疾病特异性和器官特异性预后因素，以及开发成本效益高的治疗策略。这些策略的开发需要患者的参与以及患者报告结局的分析。

参考文献：

1. Lanzillotta M, et al. BMJ. 2020 Jun 16;369:m1067. 

2.Ebrahimi N, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Apr 1;20(4):588-590. 

3.PeruginoCA, et al. Nat Rev Rheumatol,2020.

4.Peyronel F, et al. Nat Rev Rheumatol. 2025 May;21(5):275-290.