研究设计、场所和参与者：这项病例对照研究使用临床、智商和神经影像软件(FreeSurfer)得出的皮质厚度(CT)、皮质表面积(SA)和皮质下体积(SV)区域测量数据，来自参与ENIGMA精神病临床高危工作组的29个国际站点的1340名CHR-P个体和1237名健康个体。健康个体和CHR-P个体在每个招募站点内按年龄和性别匹配。
主要结果和测量：对于每个区域形态测量指标，通过计算z分数来量化其与健康参考人群正常均值的偏离程度，从而得出偏离分数。同时还计算了区域皮质厚度(CT)、皮质表面积(SA)和皮质下体积(SV)测量的平均偏离分数(ADS)以及所有测量的全局偏离分数。回归分析量化了偏离分数与临床严重程度和认知功能的关联，两样本比例z检验识别了病例组与对照组在低于正常(z<-1.96)或高于正常(z>1.96)分数个体比例上的差异。
结果：在1340名CHR-P个体中，709名(52.91%)为男性，平均(标准差)年龄为20.75(4.74)岁。在1237名健康个体中，684名(55.30%)为男性，平均(标准差)年龄为22.32(4.95)岁。CHR-P个体和健康个体在观察值分布、区域z分数和所有ADS(平均偏离分数)值上存在重叠。对于任何给定区域，具有低于正常或高于正常值的CHR-P个体比例较低(最多153人[<11.42%])，且与健康个体相似(<115人[<9.30%])。与未转化者(1.38%)和健康个体(0.89%)相比，转化为精神病性疾病的CHR-P（精神病临床高危）个体在颞叶区域具有更高比例的低于正常值(7.01%对5.10%)。在CHR-P组中，只有ADS（平均偏离分数） SA（皮质表面积）与阳性症状(β=-0.08；95%CI，-0.13至-0.02；错误发现率P=0.02)和智商(β=0.09；95%CI，0.02-0.15；错误发现率P=0.02)相关。
结论和意义：在这项病例对照研究中，研究结果表明大尺度神经形态测量指标可能不能充分解释精神病风险。本文发表在JAMA Psychiatry杂志。
要点
问题：显著偏离健康变异范围的脑部形态变化是否与精神病风险相关？
研究发现：在这项包含1340名精神病临床高危个体和1237名健康参与者的病例对照研究中，精神病临床高危组的个体层面大尺度神经形态测量变异主要位于健康变异范围内，且与阳性症状的严重程度或转化为精神病性疾病无关。
意义：研究结果表明，大尺度神经形态测量指标作为精神病风险的诊断生物标志物的效用有限。
引言
精神分裂症是一种以精神病性症状和认知症状以及显著的社会心理功能障碍为特征的精神疾病。类似的异常也存在于精神病临床高危(CHR-P)个体中，这些个体经历减弱或短暂的精神病性症状、认知困难，并且在2年内有20%、10年内有35%的精神病发展风险。更好地理解CHR状态的神经生物学特征有望改善早期检测和预防策略。
多项磁共振成像(MRI)研究报告了CHR-P个体与健康个体相比的神经解剖改变。来自ENIGMA联盟CHR-P工作组的两项元分析和一项巨型分析(包括1792名CHR-P个体和1377名健康个体)突出显示了CHR-P个体皮质厚度(CT)的小效应量减少(范围：-0.18至-0.09)。
精神病学神经影像学已转向常模建模，该方法量化相对于正常参考人群的脑源表型个体水平偏差。这种方法的优势在于可以检验精神疾病是否与脑组织结构测量的健康变异有显著偏离。常模建模尚未应用于CHR-P状态，但有两项关于确诊精神分裂症患者的研究具有直接相关性。在这两项研究中，低于正常范围第5百分位或高于第95百分位的脑部形态测量值分别被视为低于正常和高于正常。Lv等人从195名健康个体计算CT的常模模型并应用于322名精神分裂症个体；10%至15%的患者在颞叶和腹内侧额叶区域具有低于正常的CT值，3%的患者在主要位于旁中央小叶区域具有高于正常值。Wolfers及其同事从三组健康个体样本（样本1：n=400；样本2：n=312；样本3：n=256）的基于体素的形态测量数据开发常模模型，并将其应用于相应的精神分裂症患者样本（样本1：n=94；样本2：n=105；样本3：n=163）。在所有样本中，只有少量体素（<2%）在患者中显示极端值；低于正常值的体素主要位于颞叶、内侧额叶和后扣带回区域。
目前尚不清楚CHR-P个体是否存在脑部形态测量相对健康变异的区域性偏差，以及这些偏差是否与临床状态、阳性症状或认知功能相关。一项研究表明，常模偏差分数比原始区域脑体积在评估精神病性症状方面更优。解决这些问题很重要，原因有二：首先，从常模神经解剖轨迹偏差的存在可以推断，脑发育期间的脆弱性可能为精神分裂症确诊病例中观察到的脑改变奠定基础。其次，神经解剖的健康变异偏差可能有助于识别那些转化为精神病或经历更严重临床表现的CHR-P个体。为验证这些假说，本研究将常模建模应用于ENIGMA CHR-P工作组样本的区域神经形态测量，该样本代表了目前可获得的最大的CHR-P个体形态测量个体水平数据集。
方法研究样本
这项病例对照研究获得了西奈山伊坎医学院的批准。每个研究站点都获得了机构审查委员会和研究参与者对数据收集和共享的伦理批准和书面知情同意。在删除所有身份识别信息后共享参与者数据。
研究样本来自ENIGMA CHR-P工作组持有的CHR-P个体和健康个体的汇集数据集。健康个体和CHR-P（精神病临床高危）个体在每个招募站点内按年龄和性别匹配。在每个站点，CHR-P状态使用精神病风险综合征结构性访谈(SIPS)或高危精神状态综合评估(CAARMS)进行确定。
在每个站点，使用标准神经影像软件(FreeSurfer)对每位参与者获得的全脑T1加权MRI数据进行分区和分割，得出颅内总体积、区域皮质厚度(CT)(n=68)、表面积(SA)(n=68)和皮质下体积(SV)(n=14)的估计值。这些测量随后使用ENIGMA联盟质量评估流程进行评估。
当前研究样本包括在扫描时同时具有高质量脑形态测量数据和完整SIPS或CAARMS评分的参与者。基于这些标准，我们纳入了1340名CHR-P个体和1237名健康个体。平均(标准差)随访时间为19.71(13.97)个月的转化状态数据可用于1097名CHR-P个体。转化为精神病性疾病的CHR-P个体(CHR-PC)(n=157)在扫描时的阳性症状显著高于未转化者(CHR-PNC)(n=940)，但两组在年龄、性别或智商方面无差异。
临床数据
CAARMS和SIPS的评分仅在阳性症状方面趋同；这些评分被转换为z分数以实现跨站点协调。同样，智商估计也转换为z分数以适应不同站点使用的不同工具。还获得了扫描时用药情况的信息。
表格：精神病临床高危样本的特征
注释：
a. 扫描时的阳性症状评分来自全部CHR-P样本(n=1340),评估采用SIPS或CAARMS。
b. 806名CHR-P参与者使用SIPS评估阳性症状。
c. 534名CHR-P参与者使用CAARMS评估阳性症状。
d. 924名CHR-P参与者提供了智商估计值；使用z分数来调整不同研究中心所用工具的差异(见补充材料1中的电子表格1)。
e. 1304名CHR-P个体提供了扫描时的用药状态。
f. 1097名CHR-P参与者的转化状态已知,但仅975名CHR-P个体有随访期长度信息。
g. 115名转化为精神病性障碍的CHR-P个体使用SIPS进行评估。
h. 42名转化为精神病性障碍的CHR-P个体使用CAARMS进行评估。
i. 109名转化为精神病性障碍的CHR-P个体提供了智商估计值。
j. 157名转化为精神病性障碍的CHR-P个体提供了用药状态。
脑部形态学常模建模
对每个神经影像软件(FreeSurfer)得出的区域CT、SA和SV测量，使用ENIGMA全生命周期工作组开发的神经影像测量常模建模框架(属于标准生命图表类别的CentileBrain)生成性别特异性常模模型。该框架中每个区域测量的常模模型是使用来自独立多站点样本的37,407名健康个体(53.3%女性；年龄3-90岁)的数据开发的。
在常模建模框架中，通过对8种不同算法的基准测试来确定最优模型（普通最小二乘回归；贝叶斯线性回归；位置、尺度和形状的广义加性模型；参数λ、μ和ς方法；多变量分数多项式回归；高斯过程回归；扭曲贝叶斯线性回归；和层次贝叶斯回归），并通过比较评估添加10个协变量（单独或组合）对模型准确性的改进来优化协变量，这些协变量涉及站点、采集特征、分区软件版本和全局神经影像测量。通过这个流程，我们确定多变量分数多项式回归为最优算法；最优协变量组合涉及站点协调(ComBat-GAM[对抗批次效应-广义加性模型])和在SV、CT和SA区域测量模型中分别包含颅内体积、平均CT和平均SA。
区域形态测量的偏离分数计算
然后将常模框架(CentileBrain)中的模型参数应用于ENIGMA样本中CHR-P个体和健康个体的每个区域皮质厚度(CT)、皮质表面积(SA)和皮质下体积(SV)测量。对于每个参与者的每项测量，我们通过将该测量的原始值减去估计值，然后除以模型的均方根误差，计算出z分数来估计与参考人群平均值的常模偏离程度。正或负z分数分别表示相应形态测量值高于或低于常模均值。根据之前的文献，我们将低于-1.96的区域z分数定义为低于正常，高于1.96的定义为高于正常，分别对应第5百分位和第95百分位。中间值（即介于-1.96和1.96之间的z分数）被指定为正常范围内。
平均偏离分数计算
我们对每个参与者的区域z分数取平均值，生成CT、SA和SV的平均偏离分数(ADS)。为增强可重复性，ADS值未按区域大小加权。正或负ADS值表示高于或低于常模参考值的总体偏离模式。这些ADS分数进一步平均以生成全局ADS。使用与z分数相同的标准，每个ADS（平均偏离分数）也被指定为低于正常、高于正常或在正常范围内。在补充分析中，我们还探索了多个替代的ADS(平均偏离分数)定义。
补充和敏感性分析
为确立结果的稳健性，进行了多项额外分析。具体而言，我们进行了观察到的神经形态测量的传统病例对照比较，并使用观察数据（除z分数外）重复关键分析，以检验这些测量的潜在差异性表现。我们通过使用Schaeffer 400分区图谱或灰白质图谱作为输入特征，以及使用高斯过程回归或位置、尺度和形状的广义加性模型作为替代算法重复常模分析，来测试结果对输入数据空间分辨率和算法的稳健性。我们通过在特定亚综合征（即减弱性精神病症状综合征、短暂间歇性精神病症状综合征和遗传风险和功能退化综合征）的子集中重复分析来解决CHR-P样本的潜在异质性。我们使用留一站点法（leave-one-site-out）方法测试智商和阳性症状与观察到的神经形态测量的替代ADS定义的关联，以考虑站点和用药状态的混杂效应。
统计分析
所有检验的统计显著性均采用Benjamini-Hochberg错误发现率(FDR)校正的双侧P<0.05。进行了五项主要分析：
1.计算ENIGMA样本中在任何区域测量和任何ADS(平均偏离分数)中具有超常或低常z分数的CHR-P个体和健康个体的百分比。使用R软件4.1.2版本实施的双比例z检验检查具有超常或低常z分数个体比例的组间差异。
2.使用Python 3.8版本实施的10折交叉验证线性支持向量分类，使用所有区域z分数作为输入数据来估计诊断状态（CHR-P个体vs健康个体和CHR-PC个体vs健康个体）。
3.在CHR-P（精神病临床高危）组内，使用R软件4.1.2版本的线性回归模型评估阳性症状和智商与每个区域z分数和每个ADS的关联。由于年龄与阳性症状和智商相关(FDR校正P<0.05)，所有回归模型都包含年龄变量。分析在有和无站点随机效应的情况下都进行了。
4.使用脑基础集(BBS)方法识别区域z分数与智商和阳性症状的多变量关联模式。BBS是一种在建模前将神经影像测量分解为特定组分的多变量估计建模方法。
5.分别对CHR-PC（转化为精神病性障碍的临床高危状态个体）、CHR-PNC（未转化为精神病性障碍的临床高危状态个体）和健康个体重复前四项分析。
结果：
精神病临床高危个体和健康个体的脑部形态异常偏差
CHR-P个体和健康个体的所有区域神经形态测量的z分数和观察值分布完全重叠，这种情况在每个研究中心内部和整个研究样本中都存在，且与所使用的标准建模方法无关(图1；补充材料1中的电子图4-7和电子结果)。图2和补充材料1中的电子图8显示了CHR-P个体和健康个体在各形态测量中出现超正常或低于正常z分数的百分比。
CHR-P个体中区域皮层厚度(CT)的低于正常z分数比例为0.52%至5.67%，健康个体为0.49%至5.01%；相应的超正常z分数范围在CHR-P个体中为0.37%至5.15%，在健康个体中为0.32%至5.50%。
区域表面积(SA)的低于正常z分数在CHR-P个体中占0.30%至3.66%，在健康个体中占0.65%至3.88%；相应的超正常z分数范围在CHR-P个体中为1.12%至7.01%，在健康个体中为1.21%至6.95%。
区域皮质下体积(SV)的低于正常z分数在CHR-P个体中占3.73%至11.42%，在健康个体中占2.67%至9.30%；相应的超正常z分数范围在CHR-P个体中为0.07%至2.01%，在健康个体中为0.08%至1.37%。两组在区域值超正常或低于正常的个体百分比上没有显著差异(补充材料1中的电子表7)。
在CHR-P个体(n=1340)中，1000人(74.63%)在任一区域CT（皮层厚度）中出现低于正常的z分数，841人(62.76%)在任一区域SA（皮质表面积）中出现，536人(40.00%)在任一区域SV（皮质下体积）中出现；相应地，健康个体(n=1237)中，887人(71.71%)在CT、770人(62.25%)在SA、422人(34.11%)在SV中出现低于正常的z分数(图3)。
CHR-P个体中，943人(70.37%)在任一区域CT出现超正常z分数，1068人(79.70%)在任一区域SA出现，89人(6.64%)在任一区域SV出现；相应地，健康个体中有824人(66.61%)在CT、980人(79.22%)在SA、69人(5.58%)在SV中出现超正常z分数(图3)。与未服药的CHR-P个体相比，服药者在左侧外枕叶表面积的区域z分数中出现超正常值的比例更高(χ2=13.92；95%CI，-0.08至-0.01；FDR校正后P=.03)，但其他方面无差异(补充材料1中的电子表8)。
在基于体素的建模中，我们发现CHR-P样本中平均有30,548个体素(占439,977个中的6.94%)具有超正常值，14,700个(3.34%)具有低于正常的z分数。在健康个体中，相应的比例为超正常z分数9,166个(2.08%)和低于正常z分数2,441个(0.55%)。这些差异在统计学上无显著性。
图1. 研究样本中海马体皮质下体积标准z分数的分布
选择海马体作为示例是因为所有区域都观察到相同的分布模式(见补充材料1中的电子图4和5)。虚线表示低于正常(z<-1.96)和超正常(z>1.96)值的临界点。CHR-P表示精神病临床高危状态；CHR-PC表示从精神病临床高危状态转化为精神病性障碍。
图2. 区域标准z分数低于正常或超正常的参与者百分比
Banks STS 指颞上沟的沟岸；CHR-P 指精神病临床高危人群；CHR-PC 指已转化为精神病的临床高危人群。
图3. 区域标准化Z分数低于或高于正常值的脑区总数分布
区域z分数和观察到的区域脑形态测量数据的估计值
使用观察到的神经形态测量或常模z分数的线性支持向量分类器均无法区分健康个体与CHR-P个体（观察数据曲线下面积[AUC]为0.56；z分数AUC为0.53）(图4A-B)或CHR-PC（转化为精神病性障碍的临床高危状态个体）个体（观察数据AUC为0.47；z分数AUC为0.52）。 (图4C-D).
观察到的形态测量数据的传统组间比较发现，与健康个体相比，CHR-P个体的皮质厚度减少，但效应量很小（<0.22）。该结果重复了Jalbrzikowski等人的发现，他们同样使用ENIGMA CHR-P工作组样本，报告了皮质厚度类似小效应量的病例对照减少。
图4. 使用区域脑部形态测量的标准偏差分数和观察值进行的多变量组别状态估计
使用线性支持向量分类来估计组别状态。AUC表示曲线下面积；CHR-P表示精神病临床高危状态；CHR-PC表示从精神病临床高危状态转化为精神病性障碍；ROC表示受试者工作特征曲线。
超常和低常平均偏离分数
具有超常或低常ADS(平均偏离分数)值的CHR-P个体和健康个体的百分比显示在附录1的eFigure 9A和eTable 10中。两组的分布显示出几乎完全重叠（附录1的eFigure 9B）。CHR-P个体显示出显著更高比例的低常全局ADS（χ2=12.82；95%CI，-0.04至-0.01；FDR校正P=6.85×10^-4），低常SV ADS（χ2=5.68；95%CI，-0.03至-2.71×10^-3；FDR校正P=0.02），和低常SA ADS（χ2=16.01；95%CI，-0.04至-0.01；FDR校正P=2.53×10^-4）（附录1的eTable 10）。这些发现在使用替代ADS定义时保持一致（附录1的eTable 10）。基于用药状态，CHR-P个体中具有低常或超常ADS的百分比没有差异（附录1的eTable 11）。
区域z分数和观察值与阳性症状和智商的关联
在CHR-P组内，线性模型未发现与阳性症状的关联。左侧尾状核体积的z分数（β=0.11；95%CI，0.05-0.18；FDR校正P=0.05）和左侧楔叶表面积（β=0.11；95%CI，0.05-0.18；FDR校正P=0.05）与智商呈正相关（附录1的eFigure 10A-B和eTable 12）。当使用观察到的区域形态测量值重复分析时，未发现与智商或阳性症状的关联（附录1的eTable 13）。在排除接受药物治疗的CHR-P个体后，z分数和观察值显示相同的结果模式。在健康个体中，智商与z分数之间或智商与观察值之间均未发现关联（附录1的eTable 14）。这种关联模式在线性混合效应模型中包含站点作为随机效应时仍然稳健（附录1的eTable 15）。
使用视觉检查碎石图来估计组分数量的BBS(脑基础集)多变量估计建模得出类似发现。对于阳性症状或智商的决定系数（R^2）和均方误差（MSE）显示，使用区域z分数的模型不显著（阳性症状：R^2=-0.01；MSE=1.00；P=0.39；智商：R^2=0.03；MSE=0.98；P=0.64）。使用观察到的区域测量的模型也是如此（阳性症状：R^2=-0.01；MSE=1.00；P=0.42；智商：R^2=0.01；MSE=1.01；P=0.50）。
平均偏离分数与阳性症状和智商的关联
在CHR-P组内，阳性症状与SA（皮质表面积） ADS呈负相关（β=-0.08；95%CI，-0.13至-0.02；FDR校正P=0.02）（附录1的eFigure 10C）；但在包含站点作为随机效应时，这种关联不再存在（估计β=-0.05；95%CI，-0.11至4.48×10^-3；FDR校正P=0.29）（附录1的eTable 15）。智商与SA（皮质表面积） ADS（β=0.09；95%CI，0.02-0.15；FDR校正P=0.02）和全局ADS（β=0.10；95%CI，0.03-0.16；FDR校正P=0.01）呈正相关（附录1的eFigure 10D-E和eTable 16）。这种关联模式在用药状态、leave-one-site-out分析（附录1的eFigure 11）和包含站点作为随机效应时仍然稳健（SA ADS：β=0.08 [95%CI，0.02-0.15；FDR校正P=0.03]；全局ADS：β=0.09 [95%CI，0.03-0.16；FDR校正P=0.03]）（附录1的eTable 15）。在健康个体中，智商与SA ADS和全局ADS之间无关联（附录1的eTable 16）。
转化为精神病性疾病的CHR-P个体
具有低常和超常区域z分数和ADS(平均偏离分数)的CHR-PC（转化为精神病性障碍的临床高危状态个体）和CHR-PNC（未转化为精神病性障碍的临床高危状态个体）个体的百分比显示在附录1的eFigure 9和eTable 17中。与健康个体（1237人中11人[0.89%]）相比，CHR-PC个体（157人中8人[5.10%]）在右侧下颞叶厚度的低常z分数比例显著更高（χ2=15.34；95%CI，-0.08至-3.68×10^-3；FDR校正P=0.01），与CHR-PNC个体（940人中13人[1.38%]）相比，CHR-PC个体（157人中11人[7.01%]）在右侧颞上沟岸的表面积的低常z分数比例显著更高（χ2=17.34；95%CI，0.01-0.10；FDR校正P=4.69×10^-3）。在CHR-PC个体中，智商与SA（皮质表面积） ADS（β=0.26；95%CI，0.08-0.44；FDR校正P=0.02）和全局ADS（β=0.21；95%CI，0.02-0.40；FDR校正P=0.05）呈正相关，即使在包含站点作为随机效应后仍然存在（SA ADS：β=0.26 [95%CI，0.08-0.44；FDR校正P=0.02]；全局ADS：β=0.22 [95%CI，0.03-0.41；FDR校正P=0.04]）。在CHR-PC或CHR-PNC子样本中，未发现区域z分数或ADS与智商或阳性症状之间的其他关联（附录1的eTable 18）。
讨论
这项病例对照研究发现，CHR-P(临床高危精神病)个体的区域神经形态测量值的变异嵌套在健康分布范围内，而极端偏差仅出现在少数CHR-P个体中,其比例与健康个体中观察到的类似。然而,更高比例的CHR-P个体具有低于正常值的皮质厚度(CT)ADS、表面积(SA)ADS和皮质下体积(SV)ADS值。此外,更高比例的CHR-PC（转化为精神病性障碍的临床高危状态个体）个体在颞叶区域具有低于正常值的指标,但所有区域的z分数与阳性症状的严重程度均无显著相关性。
先前的病例对照研究(包括Jalbrzikowski等人使用ENIGMA CHR-P工作组数据集进行的研究)已报告CHR-P个体的区域脑形态存在微小减损。对症状性精神分裂症患者的研究也证实,与健康个体相比,患者的脑形态测量值存在减少。这些发现与本研究中发现较高比例的CHR-P个体具有低于正常ADS值的观察结果一致。无论是在CHR-P状态还是症状性精神分裂症中,当报告区域脑形态的病例对照差异时,其效应量通常较小(<0.3)。目前的研究结果通过揭示大多数CHR-P个体的区域脑形态特征变异嵌套在正常范围内,支持了CHR-P状态下脑形态变化最小的观点。然而,少数CHR-PC患者在颞叶区域的皮质厚度和表面积出现明显减损,这可能解释了精神病风险患者和症状性精神分裂症患者这些区域的病例对照差异。
Baldwin等人同样使用ENIGMA CHR-P工作组数据集,发现CHR-P个体和健康个体的个体水平异质性相似,且与临床严重程度无关。在本研究中,CHR-P个体的区域规范模式偏差与阳性症状的严重程度之间在线性模型和多变量估计模型中均未显示相关性。SA（皮层表面积） ADS（平均偏离分数）在CHR-P个体和健康个体中均与智商呈正相关。这些关联的系数较低(β < 0.20)。尽管如此,这些发现与先前报告的较高智商与较大SA扩张之间的关联相呼应,可能反映了决定早年成年期SA扩张的神经突重塑和皮质内髓鞘化的完整性。
局限性
本研究包含了最大规模的CHR-P个体神经影像数据集,以及从独立参考样本中得出的稳健规范模型。与大规模研究常见的情况一样,数据是在多个站点使用不同的扫描仪和协议收集的。虽然我们通过MRI数据协调考虑了站点效应,并使用留一站点法分析测试了结果的稳健性,但残余效应不能完全排除,但不太可能影响结果的总体模式。CHR个体的神经影像数据是横断面的,未能捕捉可能更具信息价值的纵向变化。
结论
在这项病例对照研究中，CHR-P（精神病临床高危）个体的区域神经解剖变异嵌套在正常变异范围内，对诊断、认知、阳性症状和转化状态的估计价值可忽略不计。
