封面摄影：柳迎春老师
病例介绍
患者女性，25岁，有偏头痛病史，因“头痛进行性加重伴畏光6周，恶心、呕吐伴视力模糊1周”入院。
患者于6周前开始有头痛，与先前的偏头痛不同。表现为头部正中不适，伴畏光、怕声和耳鸣。偶尔会因头痛从睡眠中惊醒，且早晨醒来时头痛总是存在。咳嗽时头痛加重，站立时头痛减轻。布洛芬治疗无效果。
1周前，患者出现恶心和呕吐，向左看时视力模糊。有时会出现持续几秒钟的完全失明。因恶心和呕吐加重而无法进食，遂到另一家医院就诊，头CT显示侧脑室和第三脑室扩张，脑干背侧和小脑半球低密度，在第四脑室出口可见软组织肿块，遂急诊。
患者持续头痛和恶心。其他病史包括肥胖和阿片类药物滥用，治疗采用口服丁丙诺啡-纳洛酮，并因注射海洛因复发而变得复杂。最后一次注射海洛因是在入院前1个月。其他药物包括布洛芬。无已知的过敏。每天抽半包烟，不喝酒。患者和4只猫及1只狗住在一个树木茂密区域。经常在户外活动，但因头痛而减少了。无性传播疾病感染史。不吃生的肉和海鲜。两个姑姑患有卵巢癌。
查体：患者神清，查体合作，体温36.9℃，血压117/58 mm Hg，心率77次/分，呼吸频率16次/分，血氧饱和度96%。BMI为42.6。对时间、地点和人物熟悉。讲话流利，能完整地命名、重复和理解。床旁视野测试，周边视野的视力下降，用力看左边有复视，伴左侧外展神经麻痹。双眼视乳头水肿。余颅神经检查正常。肌力和感觉检查正常。血糖和电解质水平正常，全血细胞计数和分类以及肝肾功能检查结果也正常。
头MRI+增强显示：导水管周围灰质、中脑背侧、脑桥背侧、小脑上、中脚、齿状核和小脑白质FLAIR像显示高信号，梗阻性脑积水。脑干周围软脑膜强化，向下延伸到后颅窝，第四脑室受压。多条颅神经有增强。
开始治疗采用静脉注射乙酰唑胺和口服地塞米松，患者入住NICU。住院第1天，立体定向内窥镜右侧脑室探查。右侧室间孔Monro开放，但由于粘连和异常解剖特征，第三脑室存在阻塞，因此无法进行内镜下第三脑室造口术。于是放置脑室外引流管，压力为10cmH2O。脑脊液分析显示，每微升有2个白细胞(0~5)，其中90%为中性粒细胞，10%为单核细胞，每微升有768个红细胞，脑脊液蛋白和葡萄糖水平正常。停止地塞米松治疗，开始静脉注射万古霉素和头孢曲松。另取痰样本进行分枝杆菌培养。3份痰涂片均未检出抗酸杆菌，其中1份痰PCR检测结核分枝杆菌阴性。脑脊液培养阴性，脑脊液细胞学检查未见肿瘤细胞。
住院第3天，胸部、腹部和骨盆的CT增强检查正常。第4天，脊髓MRI显示弥漫性软脑膜强化，最明显是腰髓，L5-S2的蛛网膜下腔团块样融合增强。
住院第5天，进行腰椎穿刺，脑脊液分析显示1120个有核细胞，其中77%为中性粒细胞，23个红细胞。脑脊液蛋白为740 mg/dl(5~55)，葡萄糖为1.1 mmol/l(2.8-4.2])。开放压力为10cmH2O。另送脑脊液培养和细胞学检查。
鉴别诊断
患者女性，25岁，头痛、畏光6周，最近有恶心、呕吐和视物重影。影像学检查显示脑积水和基底脑膜软脑膜增强，查体示左侧外展神经麻痹。入院后腰椎穿刺脑脊液显示中性粒细胞增多，以及低糖和蛋白高。综合来看，现有资料提示脑膜炎。
慢性脑膜炎
根据症状的持续时间，脑膜炎可分为急性、亚急性或慢性。急性脑膜炎患者的症状可长达5天，亚急性脑膜炎患者的症状可持续6至30天。鉴于该患者的症状已持续30多天，所以归类为慢性脑膜炎。患者入院时脑室的脑脊液大致正常，但这不意味着当时没有慢性脑膜炎。当腰穿脑脊液异常时，脑室脑脊液也可能正常，尤其是伴有脑积水的基底脑膜炎患者。慢性脑膜炎并不常见，可能有多种原因，包括感染、自身免疫性疾病和癌症。为了确定该患者慢性脑膜炎最可能的原因，将重点关注其医疗和旅行史、免疫状况、神经外疾病的识别、神经影像学特征和CSF表现。
注射药物
该患者是一个注射毒品的人，注射毒品的人感染常见细菌性病原体的风险增加，这些病原体通常在注射部位的皮肤上繁殖，或者由于重复使用未消毒的注射针头而导致感染。但注射毒品者也有患结核性脑膜炎和念珠菌性脑膜炎的风险，被监禁的人患结核性脑膜炎的风险更高。
旅行
地方性真菌病(球孢子菌病、组织胞浆菌病和酵母菌病)是引起慢性脑膜炎的原因。球孢子菌病主要由加利福尼亚和华盛顿的球孢子虫和美国西南部发现的波萨达西球孢子虫引起的。该患者没有去过新英格兰以外的地方，这使得这些真菌感染不太可能发生。组织胞浆菌病和酵母菌病主要存在于俄亥俄和密西西比河流域，但也可以在新英格兰发现，但不常见。
免疫状态
该患者是一个免疫力正常的宿主。在免疫力正常的人中，慢性脑膜炎最常见的原因包括梅毒、隐球菌感染、地方性真菌病、人类免疫缺陷病毒(HIV)或水痘带状疱疹病毒(VZV)；系统性红斑狼疮(SLE)；结节病和白塞氏病。由于梅毒螺旋体抗体的血检阴性，该患者不太可能诊断为梅毒性脑膜炎。梅毒抗体检测在大多数梅毒患者中终生保持阳性。鉴于血液隐球菌抗原检测呈阴性，该患者不太可能为隐球菌性脑膜炎。患者的HIV筛查也呈阴性，因此不太可能感染HIV。
患者为年轻女性，没有提示SLE的系统性症状、关节痛、皮疹或细胞减少，没有提示白塞氏病的复发性口疮病史。胸部CT未见肺结节病征象，但脑膜结节病可以单独发生。尽管患者血液中血管紧张素转换酶的水平没有升高，但这一检查并不能排除这种诊断。
神经外疾病
神经外疾病的识别有助于缩小慢性脑膜炎的鉴别诊断范围。该患者的胸部、腹部和骨盆的CT影像正常，因此软脑膜转移不太可能。没有肺结核或结节病的影像学证据，但这并不能排除脑膜结核或结节病的诊断。同样，尽管3例痰涂片抗酸杆菌呈阴性，1例痰PCR检测结核分枝杆菌呈阴性，但这不能排除结核性脑膜炎的诊断。在美国，21%的结核性脑膜炎(包括脑膜疾病)发生在肺外。
神经影像学
该患者基底软脑膜增强、脑积水和脑干异常。结核性或念珠菌性脑膜炎的患者通常有基底软脑膜增强，并可能伴有脑积水。梗阻性脑积水和累及室管膜和脑桥背侧的异常常见于视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)患者。慢性VZV脑膜炎患者可出现脑干异常。
CSF表现
该患者的腰穿脑脊液异常为慢性脑膜炎的病因提供了重要线索。虽然有症状6周，但脑脊液中性粒细胞增多，糖低和蛋白高。Peacock及其同事在1984年创造了“持续性中性粒细胞性脑膜炎”一词，指出:“中性粒细胞增多在长时间内持续存在，脑脊液培养中典型的细菌病原体多次失败，尽管脑脊液呈化脓性，但患者持续存活，确定是一种罕见的慢性脑膜炎综合征患者的独特亚群“。诺卡菌感染为持续性中性粒细胞性脑膜炎的最常见原因，其次是结核病和念珠菌感染。非感染性原因则不太常见。值得注意的是，当时NMOSD是未知的，随后对NMOSD和中性粒细胞增多患者进行了报道。
缩小鉴别诊断范围
结合患者病史、免疫状态、神经影像学和脑脊液特点，靶向考虑一组潜在的非感染性和感染性诊断。结节病不太可能，因为基底强化通常呈结节状，脑脊液细胞增多通常为单核性，本患者均未见上述结果。NMOSD和VZV感染也不太可能，因为患者脑干的影像学异常可能是由于基底部炎性渗出物阻塞脑室流出引起的脑积水所致。此外，该患者不符合NMOSD的诊断标准。VZV脑膜炎患者的脑脊液细胞增多是淋巴细胞性的，而不是像该患者那样中性粒细胞增多。
结核性脑膜炎也不太可能发生，因为中性粒细胞增多通常在发病病程1至2周，然后转变为淋巴细胞增多。该患者持续中性粒细胞增多已有6周。鉴于患者的脑脊液特征，很容易得出诺卡菌感染是患者慢性脑膜炎的原因的结论。此外，约40%的中枢神经系统诺卡病患者具有免疫活性。但大多数诺卡菌脑膜炎患者同时伴有肺部疾病或脑脓肿(或两者兼而有之)。这些都没有出现在该病人身上。念珠菌性脑膜炎是本病例最有可能的诊断，因为该患者注射药物，具有免疫活性，有颅底脑膜炎伴脑积水，并有持续性中性粒细胞性脑膜炎。1,3-β-d-葡聚糖是念珠菌和其他真菌细胞壁的一种成分，但血清1,3-β-d-葡聚糖水平未升高。念珠菌脑膜炎是侵袭的结果，全身性疾病或通过直接接种中枢神经系统而发生的。血清检测1,3-β-d-葡聚糖诊断念珠菌脑膜炎的敏感性和特异性尚未确定，但该检测诊断侵袭性念珠菌感染的敏感性和特异性均仅为80%左右，因此，阴性检测结果并不能排除诊断念珠菌脑膜炎。
目前诊断：念珠菌脑膜炎
微生物鉴定
住院第5天腰椎穿刺获得的脑脊液标本进行真菌培养，一部分脑脊液样本进行全基因组测序。脑脑脊液1,3-β-d-葡聚糖水平明显升高(>500 pg/ml，高于检测限)。CSF标本在两个巧克力琼脂斜面斜面上生长。革兰氏染色显示大量革兰氏阳性球菌聚集，与酵母一致。在血琼脂平板上显示出白色菌落的“脚”，这是白色念珠菌的特征，在Sabouraud葡萄糖琼脂平板上也显示出类似的生长。对代表性菌落进行MALDI-TOF质谱分析，鉴定为白色念珠菌，确定了白色念珠菌脑膜炎的诊断。值得注意的是，全基因组测序结果为阴性。
使用最小抑制浓度测定法进行抗真菌敏感性试验，结果表明从患者脑脊液中分离出的白色念珠菌对卡泊芬净、氟康唑、米卡芬净和伏立康唑敏感。
微生物学诊断：白色念珠菌脑膜炎。
治疗讨论
该患者患有阻塞性脑积水，其原因是炎症粘连形成，随后Sylvius导水管(连接第三脑室和第四脑室)和第四脑室出口堵塞，包括Magendie正中孔和Luschka侧孔(连接第四脑室和小脑延髓池)。脉络丛的急性炎症也可导致脑脊液产生增加。这需要紧急引流脑脊液以缓解颅内压升高和防止灾难性脑疝形成。暂时性分流脑脊液的方法包括腰椎穿刺、放置脑室外引流管和腰椎引流管。永久性、持续性脑脊液分流的方法包括内镜下第三脑室造口术(有或无脉络丛凝血)和基于导管的脑室分流术，通常为腹腔分流术。
该患者由于脑脊液的解剖阻塞位于更远的部位，腰椎引流管的放置或腰椎穿刺不能引流侧脑室。由于存在活动性感染和脑脊液蛋白水平升高，因此避免脑室分流和内置硬管，这两者都可能增加分流堵塞和功能障碍的风险。根据患者的年龄、脑积水的原因和类型计算患者的内镜下第三脑室造瘘成功评分为20分，确定内镜下第三脑室造瘘是合理的首选，是一种潜在的可持续治疗方法。
这个手术被尝试过，但最终在技术上是不可能的，因为在手术时发现Monro孔的狭窄是限制性的。这种狭窄是由于室管膜脱落的细胞碎片导致内镜无法进入第三脑室。因此，通过内镜通道将脑室外引流管置入右侧脑室额角，作为脑脊液引流的临时导管。等感染清除后，脑脊液蛋白因治疗而下降，计划放置永久性脑室-腹膜分流器。
一旦确定了病原微生物，即停用经验性抗生素治疗，开始应用两性霉素B脂质体和氟胞嘧啶治疗。已发表的关于慢性念珠菌脑膜炎治疗的临床数据仅限于病例队列，许多报道的经验涉及两性霉素B的治疗，氟胞嘧啶通常被添加到两性霉素B中，因为其在脑脊液中可达到高水平，在体外与两性霉素B有协同作用。
该患者在该方案治疗期间出现了几种常见的不良反应。两性霉素B脂质体给药后立即出现输液反应，以潮红、荨麻疹和胸部不适为特征。因此，后续每次给药前给予苯海拉明，成功地控制了该反应。白细胞减少促使氟胞嘧啶的剂量减少。在治疗的第10天，两性霉素B脂质体因肌酐水平升高而停用，患者转为高剂量氟康唑和氟胞嘧啶治疗方案。因在病例报告中有这种治疗的成功经验。
根据脑室外引流液获得的连续培养结果，一旦脑脊液无菌后，便将脑室-腹腔分流器置入右侧脑室额角。即使脑脊液蛋白水平仍然很高(>200 mg/dl)，也要放置分流器，因为脑室外引流已经存在了近2周，这大大增加了感染的风险。
经过充分的脑室引流和有效的抗真菌治疗，患者的症状减轻，出院回家。但在放置脑室-腹腔分流术约4周后，患者出现反复头痛和复视。脑脊液分析显示细胞数中度下降，转化为淋巴细胞为主，但总蛋白水平急剧上升。影像学显示脑积水增加，脑膜持续强化，新的脊髓硬膜外积液。
重新启动两性霉素脂质体和氟胞嘧啶治疗，并开始利奈唑胺和头孢吡肟经验治疗，更换部分阻塞的脑室-腹腔分流器的脑室导管组件。当脑脊液和手术标本微生物培养显示没有生长时，应考虑到炎症反应的可能性。有报道在看似免疫功能正常的患者，中枢神经系统感染经治疗后，其临床表现类似于免疫重建炎症综合征，特别是那些隐球菌感染和结核病患者。经过广泛的多学科讨论，由于存在这种可能性，该患者开始使用强的松。随后，脑脊液细胞计数逐渐减少，蛋白质水平也逐渐下降，多次脑脊液培养均未显示进一步的真菌或细菌生长。开始逐渐减少泼尼松剂量，抗真菌治疗转为大剂量氟康唑加氟胞嘧啶。
泼尼松6周内逐渐减停，患者长期维持氟康唑抗真菌治疗。
最后诊断：慢性白色念珠菌脑膜炎
老王点评：该患者首先诊断为慢性脑膜炎，然后根据腰穿脑脊液而非脑室脑脊液检测结果确定为感染性脑膜炎。因此，下一步诊断的重点是搞清楚致病的病原体。通常可采用的方法有涂片、培养、PCR或二代测序，但最重要的还是根据临床表现、影像学特征和脑脊液特点推理分析最可能的诊断，从而采取最具特异性的诊断技术。当然，这需要临床深厚的基本功。该病例确诊为白色念珠菌脑膜炎后，实施了一系列标准的治疗，包括激素的使用和脑室外引流、脑室腹腔引流等外科技术，每项治疗包含循证理念，有根有据，值得学习！
文献：
Case 25-2022: A 25-Year-Old Woman with Headache and Blurred Vision
Marra CM, Rohatgi S, Bloom AK. N Engl J Med 2022;387:641-50. DOI: 10.1056/NEJMcpc2201241
