在重庆医科大学第二附属医院神经内科主任陈阳美的邀请下,我专程参加了《重庆市神经病学分会学术会议》(上图)。会议10月12日早上在南坪会展中心隆重开始,陆军军医大学附属第二医院神经内科主任杨清武主持会议,几位领导讲话后,重庆医科大学附属第二医院神经内科主任陈阳美致辞:重庆市神经病学分会已经是三十而立。
我讲了慢性脑卒中手术治疗和机理。治疗慢性脑卒中的核心思想,或者说慢性脑卒中治疗的内涵是,一,纠正低灌(改善大脑皮层的语言认知等高级神经功能 –
治疗),二,改善脑血供(预防低灌区向半暗带转换 –
预防新的脑卒中发生),三,重新连接缺血脑组织与周围器官的交流(周围器官提供的脑保护物质,有利于脑组织休养生息 – 保护与恢复)。
下午的会议开始时,我介绍了其实不需要被介绍的王拥军。从2001年开始,王拥军通过脑卒中会议,脑卒中学会,以及三大杂志的文章,带领中国的脑卒中研究,由弱到强,短短二十来年成为世界上少数几个脑血管病研究强国。现在天坛医院脑血管病的综合实力应该超越了全球任何一所医院。王拥军的多项临床研究改变了脑卒中指南,无愧为脑卒中研究的世界领袖之一。
王拥军做了振奋人心的讲座,强调了四个专题,一是要增加静脉溶栓药,二是要扩大时间窗,三是要改变取栓的程序,四是要加快病人院内的周转。按照国家的要求准备把溶栓和取栓率都增加到60%以上。我感觉实行了这四项措施之后,中华民族将率先进入脑卒中治疗的未来世界,领先全世界。
中国脑卒中研究和发展是令人震撼的,难以置信的,但是确实是计日可期的。
下面是我在会议上的发言,回顾历史,总结现在,期待未来。在慢性脑卒中治疗领域,中国学者起步早,规模大,在很多医院晚通或者慢闭开通已经成为常规手术。在慢性脑卒中治疗领域,中国学者有可能独步天下。
一,慢性脑卒中手术治疗的历史
慢性脑卒中手术治疗的历史,也是我最得意的人生之重大发现。因为我发现,中国北京协和医院是有文字记载的,大概最早做晚期开通颈内动脉手术来治疗慢性脑卒中的。
当然,在协和医院首先实施晚期开通颈内动脉治疗慢性脑卒中之前,历史为这一人类壮举做出了应有的铺垫。
首先,历史上公认的早期创伤外科医生,尤其是血管外科医生,应该是古罗马帝国的 盖伦 – Claudius
Galen(129-216),他当时在古罗马角斗场出任外科医生,抢救治疗了无数个在角斗中受伤的奴隶/勇士(上图左,红衣人)。同时,Galen
也在实践中了解了人体的解剖,尤其是血管破损的处理。另外,Galen 还做了许多动物实验,研究动物的血管和解剖。
在 Galen 前后,应该还有许多原始的创伤外科医生,其中不乏血管外科医生,但是这些人或者不善于观察写作,没有留下任何文字足迹,或者所撰写的书稿没有流传下来,都随着历史长河的滚动而烟消云散了。
1,800多年之后,出现了一位葡萄牙人,Egas
Moniz(1874-1955)(上图右),医学院毕业之后先从政,做到了葡萄牙的外交部长。50多岁之后又回到医院,“不为良相,当为良医”,出任神经内科医生,真正的大气晚成。Moniz
为了显示颅内肿瘤,在病人身上经过多次实验之后,歪打正着,1926年发明了脑血管造影,1937年首先造影发现颈动脉阻塞,为后来的颈动脉外科手术铺平了道路。
有了上述血管外科在手术和造影的突破,1936年到1937年期间,中国北京协和医院外科主任
Harold Loucks(1894-1982,娄克思)(上图左)和外科副教授 Sung-T’ao
Kwan(1896-1980,关颂韬)(上图右)二人创造了历史,在世界上首先做了颈内动脉晚期开通手术治疗了慢性脑卒中。
1935年12月27日,有位47岁俄罗斯的男铁道工人,Peter
Horolsky,反复出现视物不清六年,右侧肢体无力及麻木,说话困难一年,从哈尔滨来到北京协和医院就医。1936年2月12日,协和医院外科主任娄克思为他做了左侧颈动脉手术探查和脑血管造影。谁知穿刺针无法进入左侧颈内动脉,娄克思只好把穿刺针放在颈总动脉造影,发现颈外动脉通畅,颈内动脉完全阻塞。
于是,大胆的娄克思改变手术方案为病变段部分切除,把病人带到手术室,切除了闭塞的血管段,然后缝合关闭。十天后,病人几乎所有症状改善或消失,1936年3月2日出院。
娄克思这一有心无意的举动创造了四个世界脑卒中历史上的第一。
首先,娄克思把切下来的血管组织送了病理检查,历史上第一次在活着的病人身上证明颈内动脉血栓和斑块造成脑卒中。在此之前的颈动脉血栓都是在尸体解剖检查时发现的。
其次,娄克思在历史上第一次把造影发现颈内动脉闭塞的病人,直接桥接到手术室,立即实行了颈动脉闭塞段切除/开通手术。在脑卒中历史上从
Moniz 1937年第一次造影发现颈动脉阻塞,到1951年阿根廷神经外科医生 Raul
Carrea(1917-1978)第一次颈动脉搭桥手术,中间隔了14年。
再者,娄克思第一个通过颈内动脉闭塞段切除造成晚期开通闭塞血管的手术,成功的治疗了一年以上的慢性脑卒中,全面改善了病人的病情。
最后,娄克思在脑卒中病人身上第一次从临床观察,到脑血管造影,到病理检查,到手术治疗,走完了全部的流程,证明颈内动脉闭塞导致脑卒中,晚期开通血管手术几乎完全改善了病情,并且1938年在历史上首次提出切除病变/开通血管治疗慢性脑卒中的理念。
第二年,1937年4月2日,协和医院外科副教授关颂韬收治了一位27岁的中国男大学生,Peng-Chih Chao。Chao 13个月前,突然失语,跌倒,意识模糊。第二天发现,右侧肢体瘫痪麻木。随后有部分性恢复。
5月7日,关颂韬做脑血管造影时,发现左侧颈内动脉闭塞,立即做了同样的血栓闭塞段血管切除手术。术后短期观察有轻度恢复。
1936年到1937年,北京协和医院在历史上首次成功的通过颈内动脉血栓闭塞段血管切除手术治疗了两例慢性脑卒中病人之后,神经内科的住院医生赵婉和写了这两例手术的病历报道,”左侧颈内动脉血栓形成
– Thrombosis of the Left Internal Carotid Artery”,文章发表在1938年《外科年鉴 –
Archives Surgery》上(上图)。需要指出的是,这两例病人都是颈内动脉完全闭塞的病人。
文章描述第一例病人除了感觉和运动功能恢复正常之外,病人的语言认知和精神活动得到大幅度的改善。第二例病人大概是手术前已经受到严重的脑损伤,感觉和运动功能改善幅度小,精神和认知活动有所改善,病人的高血压几乎恢复正常。
上述两例病人的术后观察与90年后现在做晚期开通手术后的观察是一致的。
赵婉和在文章中清楚的,明确的,有重大历史意义的指出:’这两例病人的经验提示一种治疗办法,切除有血栓的动脉段是可行的。如果发现颈动脉血栓,那么切除血栓段肯定是治疗性的,但是手术前脑损伤的程度可能会限制治疗的意义 – The experience gained from these 2 cases suggest a therapeutical formula. …Excision of the thrombosed artery maybe carried out’。If thrombosis of the carotid artery is found, excision of a thrombosed segment may be definitely therapeutic, but may be limited by the degree of the previous damage to the brain’。
“Therapeutic… 手术是治疗性的,Excision of thromboses segment … 切除血栓段’,再通二字呼之欲出。
赵婉和上述的文字应该是人类历史上最早提出用手术治疗慢性脑卒中的宣言。
必须指出,娄克思和关颂韬并不是预先有设计,有准备去开通病人闭塞的颈内动脉。从文章来看,他们更像是进行探索性手术,因为他们并不知道颈内动脉闭塞了,他们也不知道是什么堵住了颈内动脉,他们更不知道切除血管堵塞段之后,会造成血流再通,从而改善了病情和预后。
如果说这两例手术是无心之举,无意而为,“文章本天成,妙手偶得知”,历史似乎也以同样的态度对待了这篇历史性的文章。
不知道有意还是无意,这篇1938年历史性的、开创性的手术开通闭塞的颈内动脉治疗慢性脑卒中的文章,悄无声息的被掩埋在脑卒中的历史长河里,在脑卒中的文献浩海之中,根本看不到这篇文章的浪花。
我特意的阅读了当时还在加拿大做小医生的
Charles Miller Fisher(1913-2012)1951年在《神经内科和精神科年鉴 – Archives Neurology
& Psychiatry》的历史性文章,”颈内动脉闭塞 – Occlusion of Internal Carotid
Artery”,在文章中 Fisher 总结了1950年之前历史上所有报道的颈动脉阻塞的40多例病例(上图)。
在引用从1933年到1950年多篇文章之时,Fisher 引用了赵婉和的文章,但是 Fisher 只提到了几个字,说 “赵婉和等人1938年报道了两个颈动脉阻塞的病人 – Chao and associates (1938), two cases”。
Fisher 没有指出赵婉合的文章是历史上第一次在活着的脑卒中病人颈内动脉取下病变的组织,并且有病理检查证明血栓和斑块导致了颈内动脉闭塞,引起脑卒中。
Fisher 没有指出赵婉和的文章是历史上第一次使用手术切除了病变段的颈内动脉组织,重新开通血管,治疗了,甚至治愈了一位脑卒中病人。
在随后长篇大论的细致的讨论中,Fisher
反复的讨论了几乎所有被引用的文章,但是只字未提赵婉和的文章。我反复地又看了两遍 Fisher
的文章,没有找到讨论赵婉和文章的任何内容。Fisher 专门的讨论了颈动脉的病理改变和治疗,但是仍然没有提到赵婉和的文章。
最后,Fisher
提出了慢性脑卒中手术治疗的历史名言: “相信有一天血管外科会发现一种办法来搭桥绕过堵塞的血管 – it is even conceivable
that some day vascular surgery will find a way to bypass the occluded
portion of the artery ….”。“手术吻合颈外动脉或者其分支,与狭窄段上部的颈内动脉是可行的 – Anastomosis
of the external carotid artery, or one of its branches, with the
internal carotid artery above the area of narrowing should be feasible”。
与赵婉和上述的结论如果不是如出一辙,至少也是异曲同工?
赵婉和1938年的文章是历史上第一次使用手术开通了堵塞的颈内动脉,治疗了慢性脑卒中,不知道为什么 Fisher 在讨论治疗时只引用了1943年和1944年的文章(并且加上以及其他文章),完全忽视了赵婉和首先发表的文章。
在浙江大学附属第二医院神经外科陈盛(他帮我查找了所有1930至1950年的文章)的帮助之下,我也查看了 Fisher 引用的 Hyland 1933年的文章,描绘了其中一例颈内动脉闭塞的病人,但是与赵婉和文章不同,也是死后尸检报告发现颈内动脉血栓。Fisher 引用的1940年以前的其他文献都不是英语,所以我无法确定是否有人在活着的病人颈内动脉做过血栓的病理检查,或者有人做过颈内动脉开通的手术。但是从文章的内容来看上述的两种可能性都不大。
我专门阅读了
Fisher 所引用的 Per Otto Andrell 1943年发表在 《Acta Medica Scandinavica》上的文章
“颈内动脉血栓形成 – Thrombosis of the Internal Carotid Artery”。虽然 Andrell
报道了9例颈内动脉狭窄或者闭塞的病人,好像只有二例病人做了开通手术,手术方式与赵婉和文章描述的相同,但是晚了五年,而且病人并没有获益。
Fisher 所引用的1944年 Krayenbulhl & Weber 的文章不是英语,我只好放弃了。
不知道 Fisher 是否与1943年和1944年文章的作者更熟悉,引用起来更有信心?或者 Fisher 只看了赵婉和1938年文章的摘要,而没有看全文,所以对远在北京来的报道内容不太熟悉?还有一个可能性,就是颈动脉血栓和手术开通血管早已被发现,只是停留在私下里或者是会议上的交流,而不是文章? 另外
Fisher 引用了几篇1933年,1936年和1937年非英语的文章,不知道相同的内容是不是在这些文章里已经报导过,所以,Fisher
司空见惯,赵婉和的文章因此对他没有重大的冲击?
不管如何,Fisher 1951年发出了上述的历史性名言,与赵婉和1938年发出的宣言原则上是一致的,但是没有引用赵婉和的宣言,没有给赵婉和文章应有的历史地位和荣誉,十分令人遗憾而叹息。
1937年,与北京协和医院外科通过颈内动脉手术开通血管的同时,法国的血管外科医生
Jean
Fiolle(1884-1955)完成了世界上第一例血管内取出血栓的手术。术前需要麻醉病人,然后阻断血流,切开血管,用镊子夹出血栓,然后缝合。在当时,这种取栓手术基本上只能在四肢血管上实行。
1946年,一位葡萄牙外科医生
Joao Cid Dos
Santos(1907-1975)(上图左)在一次切除股动脉血栓的手术时失误,连内膜和中层都被他切了下来。他一开始吓坏了,紧密地监护病人几个月,却发现病人痊愈而无任何副作用。于是,他没有隐瞒这次意外,在1947年公开发表文章,报道了第一例股动脉粥样硬化内膜剥脱术,指出切除血管内膜对病人没有不良作用。因此,“无心插柳柳成阴”,为后来的颈动脉内膜剥脱术打好了地基。
1951年,阿根廷的神经外科医生
Raul Carrea(上图左二)按照上述 Fisher
1951年文章的指导思想,做了历史上第一例颈外-颈内动脉搭桥治疗颈内动脉狭窄的脑卒中病人,取得了良好的效果。文章发表在1955年一个毫不知名的小杂志上,《Neurol
Latinoamer》这本杂志现在已经不存在了。
1953年,美国纽约神经外科医生
Kenneth Strully(上图左三)做了历史上的首次颈动脉内膜剥脱术。手术本身是成功的,他成功地剥脱了颈内动脉的内膜和陈旧性血栓。但是,Strully
选错了病人,他选择了一个颈内动脉完全闭塞,长段血栓形成,并且一直延续到颅内。因此,单纯剥脱颈内动脉交叉处的血栓对开通血管无济于事,病人没有得到改善。文章发表在1953年《神经外科杂志
– J Neurosurg》。
八个月后,美国休斯顿的外科医生 Michael DeBakey(1908-2008)(上图右)做了相同的颈内动脉内膜剥脱术,因为病人只是颈内动脉狭窄,内膜剥脱术后病情立即得到改善。
如果单纯的衡量颈内动脉内膜剥脱手术,Strully 和 DeBakey 两人都是成功的,而且是 Strully 首先实施的。但如果从病情改善的角度来衡量手术的结果,那么 DeBakey 就成了第一个成功的实施了颈内动脉内膜剥脱术来治疗脑卒中的人。
历史是无情的,历史学家是需要有感情的,有时候不能以是否成功的改善一个病人的病情来决定胜负。只选择容易手术的病人来操作,科学还能发展吗?
虽然
DeBakey
1953年就做了手术,但是他并没有积极参与推广颈动脉内膜剥脱术来预防或者治疗慢性脑卒中病人。直到这项手术得到全世界外科界的接受,家喻户晓之后,他才在1975年《JAMA》上报导了他1953年所做的第一例成功的手术,从而获取了颈动脉内膜剥脱术创始人的名称。
对颈动脉手术治疗脑卒中推广力度最大的人,应该是英国伦敦的
Felix Eastcott(1917-2009)(上图左)。1954年,Eastcott
做了一例颈动脉重建手术,在全麻和低温下操作,成功地治疗了一位颈内动脉狭窄的病人。手术虽然成功了,当时也有许多同行来观看实况转播,其中包括了
DeBakey。但是,因为手术太复杂,风险又大,所以无人愿意使用,大家都去做更简单又安全的颈动脉内膜剥脱术了。
1960年代以后又出现了两次突破,使得治疗慢性脑卒中成为可能。
一个是美国放射科医生
Charles Dotter(上图中)1964年在历史上第一次经皮穿刺使用导管扩张了一个82岁女性病人局部狭窄的股动脉表浅支。治愈了脚的坏疽,避免了截肢。Dotter
也因此成为介入放射学之父。
另一个是美国医生
Charles Kerber(上图右)1976年创造性的使用颈动脉手术和颈动脉介入来治疗复杂的多发性颈动脉狭窄,这项两种手术同时进行的操作,被后人称为杂交/复合手术 – Hybrid
Surgery。对 Strully 所遇到的颈动脉长段血栓的病人,杂交手术起到了革命性的作用。
二,慢性脑卒中手术治疗的现状
按照西方医学的正统学术观点,颈动脉内膜剥脱术不是为了治疗和改善病人的病情,而是为了预防下一次脑卒中。另外,经过多次比较,人们发现颈动脉内膜剥脱术和颈动脉介入支架两种手术相比,效果不分伯仲。
理念相同,改善慢性脑卒中病人脑血流灌注的颅外-颅内搭桥的两次临床试验,都提示颅外-颅内搭桥,既不治疗脑卒中病人,也不预防下一次脑卒中。
在这种悲观的局面之下,早期使用介入手术开通慢性阻塞的颈内动脉大概是在1960年之后就开展了,但是局限于设备、条件和技术,直到2000年之后才开始大规模开展。
2005年,日本学者
Tomoaki Terada 等人在《神经外科杂志 – Journal of
Neurosurgery》上报道了一例介入手术开通慢性完全性阻塞的颈内动脉(上图)。术后病人脑血流恢复正常,短暂的脑缺血症状完全消失。Terada
明确的指出,对内科治疗无效的,有血液动力学改变的,有症状的病人,介入手术开通阻塞的颈内动脉可以是一种替代治疗。
是的,作者明确的说介入手术开通慢闭颈内动脉是替代治疗 – Alternative Treatment,而不是正统学术理论的预防下一次脑卒中。
2005年,美国的 Juan Parodi 等人在《血管外科杂志 – J Vasc Surg》也报道了一例类似的病例,也使用了球囊扩张和支架。在文章中 Parodi 也使用了介入治疗一词。
美国神经外科医生 David Hasan 团队2019年在《世界神经外科杂志 – World Neurosurg》上总结了介入手术和杂交手术开通慢性闭塞的颈内动脉的利弊(上图)。
在18项研究中有6项使用了杂交手术。一共389个病人,91%是男性。手术并发症出现率10.1%。如果把颈内动脉闭塞分成四种类型,A-B
型手术再通成功率是95.4%,并发症发生率13.7%。C 型单纯介入手术成功率低,并发症高,而杂交手术成功率87.6%,并发症出现率14%。D
型手术成功率和并发症出现率都是29.8%。
成功开通闭塞的颈内动脉之后,双侧半球灌注对称,低灌(原文写的半暗带 Penumbra)消除,血流平均通过时间正常。并且改善了蒙特利尔认知评分(Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score)。
只有2.6%的病人出现再灌注综合征。
成功开通闭塞的颈内动脉之后,短暂脑缺血发作的发生得到控制,缺血事件的概率从41.3%减少到13.4%,相当于每四位病人中将减少一例脑卒中的发生。另外,高血压得到了明显的改善。
结论是单纯介入手术适合于A和B型颈内动脉阻塞,杂交手术有利于C型颈内动脉阻塞。总之,开通闭塞的颈内动脉改善了病情。
Hasan 团队总结了晚期开通闭塞的颈内动脉的四大改善,一,改善和恢复了正常的脑血流,二,改善了病人的认知功能,三,缓解了病人的高血压状态,四,预防了病人发生脑卒中的风险。
中国医生做晚通或者叫慢闭开通已经有10多年了,先是从颈内动脉开始,后来上升到大脑中动脉,基底动脉,椎动脉等等。经过十几年的发展,很多医院晚期开通闭塞的动脉治疗慢性脑卒中已经成为常规手术。
早期系统的比较开通颈内动脉后病人的神经功能,尤其是认知功能,应该是上海的江基尧团队。2014年,他们总结了40例慢性颈内动脉闭塞开通手术的结果,发现改善了三个月后病人的神经功能和认知功能。文章发表在《Vascular
& Endovascular Surgery》(上图)。
随后国内多个医院都有类似的报道,包括河南省人民医院李天晓和薛绛宇团队。山东的韩巨团队更是连续报导了大脑中动脉,基底动脉和椎动脉的开通手术结果。改善了病人独立生存的能力。
其他相同操作和相同结论的文章非常多,以中国作者为主力军,在此不一一枚举。
这些文章几乎一边倒的报道,晚期开通血管改善病人的预后和生存能力。一个可能性是做晚期开通手术的都是这方面的能家里手,手术效率高,并发症少,所以病人病情改善明显。另一个可能性是结果不好的研究没有被发表。
大多数文章都是小样本或者中等量样本的报道,往往是几十例病人,而且观察的项目也不完全,同时观察脑血流的生理改变,神经和精神方面的改变的文章并不多。
另外,晚期开通脑血管治疗慢性脑卒中似乎是中国一家独秀。欧美日本等发达国家直接开通闭塞脑血管的并不多,有些人使用颅内颅外搭桥,颈动脉内膜剥脱术使用的比较普遍。但是,在西方上述的手术都是为了预防下一次脑卒中,而不是为了治疗已经发生的脑卒中。
我们需要以晚期开通血管治疗慢性脑卒中为核心的临床试验,观察多种指标,不仅仅监测病人的神经精神功能的改变,同时还要研究病人改善的可能机理。
晚通或者慢闭开通治疗慢性脑卒中,改善病人生存能力和功能的机理是什么呢?
按照现在已经被认可的脑卒中病理生理来分析(上图,Stroke Manual),脑缺血后,有一个核心死亡区(桔黄色),这里的细胞一般在几分钟之内快速死去而不可逆转。
在核心死亡区周围有一个半暗带脑区(淡黄色),这里的脑组织有部分血供,但是随着时间的发展,因为血供不稳定,细胞开始逐渐死亡。人们估计,大概6到12最多24小时之内,半暗带的脑细胞大多数死亡。但是半暗带是可以被逆转的,一旦闭塞的脑血管被迅速开通,恢复血流,则可以挽救部分半暗带的脑细胞。
因此,半暗带是急性脑卒中最重要的理论基础,治疗急性脑卒中的内在含义是减少半暗带细胞的死亡。
在半暗带的外边,还有一层脑组织,血流灌溉不足,脑组织处于低灌状态,但是,低灌程度不至于导致脑细胞的死亡。因此,这个脑区被称为良性低灌区(淡绿色)。
良性低灌区应该是慢性脑卒中最重要的理论基础,治疗慢性脑卒中的内在含义是改善低灌,恢复正常脑血流。
良性低灌的定义是虽然处于低灌状态,但是没有大量脑细胞的死亡,所以,称之为良性低灌。
我认为,没有什么低灌状态是良性的,虽然暂时没有造成大量脑细胞的死亡,但是血压和血流是随时可以改变的。当病人处于低血压或者脱水的状态时,低灌区可以转化成半暗带,可以出现大幅度的脑细胞死亡,病人表现为再次脑卒中。
另外,低灌虽然可能不会造成大量脑细胞的死亡,但是可以影响脑细胞的功能,尤其是影响高级皮层神经元的功能,包括语言,认知,情感,情绪等多种功能。
因此,可以说所谓的良性低灌其实也会变得恶贯满盈。
晚通或者慢闭开通有着重大的临床意义,一个是预防低灌区向半暗带转化,另一个是改善病人的神经和精神认知功能。所以晚期开通阻塞的脑血管,既是预防也是治疗。
改善低灌的机理可以完好的解释
Richard Neubauer(上图左)1990年在《柳叶刀 – The Lancet》提出的 “活着,但是没有功能的神经元 – Idling
Neuron” 这一设想。Neubauer
是美国佛罗里达州一个高压氧小诊所的医生,在治疗一位脑卒中14年的病人时他发现,使用高压氧治疗,病人就恢复了神经功能。停止治疗之后,病人又丧失了神经功能。于是他联想到脑卒中后,有些神经元就像是发动着,但是又没有开起来的汽车,一旦血流或者氧气供应恢复,神经元就恢复了正常的功能。
看来使用高压氧来筛选慢性脑卒中病人做手术开通阻塞的脑血管应该是一个好办法。
改善低灌的机理也解释了美国凤凰城神经外科大师级医生 Robert Spetzler(上图右)1978年的观察,一位脑卒中七年后的病人,通过颅内外搭桥手术恢复了部分脑血流,病人的视觉也因此恢复了。
1986年,丹麦神经内科医生 Tom Olsen 提出慢性半暗带的设想来解释上述的临床现象,现在看来所谓的慢性半暗带与低灌区在某种程度上也是不谋而合,相互重叠。血流好时,半暗带可以转化为低灌区。血流不好时,低灌区又可以演变为半暗带。
临床上,晚期开通血管治疗慢性脑卒中在中国已经是四处开花结果,但是在基础实验室里,几乎没有人研究晚期开通血管治疗脑卒中的动物实验。
2018年,我的实验室创造了一个晚期开通大脑中动脉的大鼠慢性脑卒中动物模型,我们发现闭塞大脑中动脉3天,7天,甚至14天之后,再次开通大脑中动脉,尤其是第三天开通大脑中动脉的动物,与大脑中动脉闭塞32天的动物相比,脑梗死面积下降(上图:pMCAO = Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion for 32
days。堵塞侧脑组织大面积死亡,并且形成空洞。Delayed Recanal (3d) = Delayed Recanalization at
3 days after MCAO。 三天脑缺血,然后实行血管再通再灌注,在32天时脑损伤大幅度减少,虽然也有空洞),神经功能改善。
这一结果提示低灌区与半暗带在脑卒中之后可能不断地相互演变,随着时间的发展,如果血流得不到改善,脑损伤的病理过程将持续进行。晚期或者迟发性开通血管将打断低灌区与半暗带这一相互演变的过程,改善脑血流,改善动物甚至病人的预后。
那么恢复血流,改善低灌,从而改善脑细胞的功能和病人的预后,血流是核心,血中有什么内在的因素吗?
我们发现恢复脑血流之后,不仅仅带去了氧气和能量,血流还带去机体其他器官所分泌的脑保护物质。这些脑保护物质帮助脑细胞的修复,恢复脑细胞的功能。在血管没有开通的动物中,这些保护物质很难进入缺血的脑组织。
三,慢性脑卒中治疗的未来
欧美各国对于治疗慢性脑卒中一直不以开通阻塞的脑血管为核心手段。虽然颅内颅外搭桥从美国兴起,但是临床实验屡次失败。颈动脉内膜剥脱手术也是如此。因此,至少在美国,不管是打通颈动脉,还是颅内颅外搭桥改善脑血流,人们都不敢说,这是
“治疗” 慢性脑卒中,而只能说这只是 “预防” 下一次脑卒中的手段。
西方学者对慢性脑卒中开通阻塞的血管不敢使用治疗二字,他们影响了全世界,也影响了中国,至少前几年中国的学者也避免使用治疗二字。记得多年前在《脑卒中盘古》会议上,我们专门的讨论了这个话题。明明打通了闭塞的脑血管,改善了病人的生活质量,大家却统一的认为,这是预防了下一次脑卒中。
可是,除了预防了下一次脑卒中,脑卒中病人的病情现在就已经被开通血管而改善了,为什么不能称之为治疗呢?脑卒中之后,临床上无效的内科治疗居然被称为治疗,而开通阻塞的脑血管,改善了病人的病情,却只能被称为预防了下一次脑卒中,这个世界怎么了?黑白颠倒了?
从今年起,我们看到了以中国学者主导的两次重大突破。一个是八月宣武医院卢光东,王韬和焦力群的《慢性颈内动脉闭塞的评估与治疗中国专家共识2024》,详细的分析了各种颈内动脉闭塞的类型以及相应的 “治疗”。对,他们使用了治疗两个字。
另一个是九月天坛医院缪中荣团队发表在 JAMA 的文章(上图),比较了慢性颅内动脉狭窄病人使用球囊扩张血管加上强化的内科治疗与单纯强化的内科治疗相比较,发现球囊扩张血管效果优于内科治疗。是的,他们也使用了治疗 – effective treatment 这两个字(明显改善了 mRS 评分),而且是颅内的脑血管。
对于我来说,看到了 “治疗” 二字就够了,我看到了理论的突破,看到了希望的曙光。
重庆医科大学第二附属医院神经内科主任陈阳美(上图)教授说,有时在门诊遇到因头晕来就诊的病人,十分着急,拿着颅内外大动脉闭塞的头颅MRA片或颈动脉超声报告来咨询,是否需要开通这支血管。
对医生来说,这个问题比较复杂,需要通过全面的评估再来决策,比如血管闭塞的大致时间、闭塞的原因、闭塞血管的长度、侧支循环的代偿能力、是否有低灌注等。
陈主任表示,对于临床毫无症状,侧支循环代偿良好,高级影像评估没有低灌注的患者没有必要去开通。
对于临床上有认知功能障碍、尽管没有肢体瘫痪症状,影像评估有低灌注的患者,在控制危险因素和严格的药物治疗如抗血小板药物,仍然没有缓解(无论是“轻微”临床的症状还是影像的低灌注)的时候,有必要在有能力的中心开展“开通”治疗。
“开通”的方式有单独的球囊扩张、植入支架或者两者联合。
陈主任的中心也开展这种手术,患者能够获益。理论依据应该就是改善患者所谓的“良性”低灌注,有着两个的临床意义:一个是预防低灌区向半暗带转化,另一个是改善病人的神经和精神认知功能。因此,“良性”低灌注的称谓改成“亚临床”低灌注,似乎更符合实际。
陈主任认为,严格的术前评估、适当的手术时机、优秀的手术团队包括术中麻醉、术后管理、高超的手术技巧、良好的介入器材等因素是手术成功的保障,最终使患者痊愈。随着新型支架和技术的发展,颅内外大血管闭塞的的血管内治疗会有更多的偱症证据。
陆军军医大学西南医院神经内科主任周振华(上图)教授认为,非急性期闭塞介入开通的可能获益点有三个方面。
一是卒中发生后的早期,开通了非急性期闭塞的血管,再配合康复治疗等措施,对3个月后的mRS 评分理论上是能够改善的,因为血流量增加了有可能与其他治疗方法形成协同作用。
二是对由于低灌注引起的认知功能障碍患者,闭塞开通后能明显改善灌注进而改善认知。因为改善灌注解决了根本问题,而药物治疗是难以实现的,在临床上已经观察到了这种效果。
三是在预防卒中再发的二级预防方面,如果把介入开通围手术期的并发症降下来,同样能够使患者获益,但前提是围手术期并发症一定要小于卒中的复发率。
周教授说,基于此他们发起了比较药物治疗与介入开通的RCT研究 – PRICE研究,该研究已经启动并开始入组。这项研究的推进的确也面临筛选获益患者困难、入组慢等问题,甭管如何,期待这项研究能够给我们带来新的启示。
周教授表示,在权衡患者获益与风险的同时,筛选出能够获益的患者并控制住围手术期并发症是未来的方向。严格筛选患者也是一个理论上的探索,需要基础研究与临床研究的共同验证。
陆军军医大学大坪医院(陆军特色医学中心NCU)的张猛(上图)教授,是一个神经介入和神经重症“两栖”医生,负责大坪医院AIS患者从接诊到影像判读、溶栓、取栓以及术后重症监护的卒中全流程管理。从2011年开始,对所有 AIS 患者常规开展一站式CT/CTA/CTP评估,深刻体会到血管再通对处于低灌注状态的脑组织的重要性。
现行的影像评估标准(如CTP通常以rCBF<30%作为核心梗死,Tmax≥6S作为半暗带低灌注区域)不一定能准确评估所有患者,对于颅内动脉粥样硬化高度狭窄(ICAS)基础上闭塞的患者,其对缺血的耐受性更强,或许以rCBF<25%或20%作为核心梗死阈值、Tmax≥8S或10S作为半暗带阈值更为合理,且早期的DWI改变区域和CT值不是太低的NCCT的低密度灶,可能并非真正完全的核心梗死,这可能是6个“大核心”梗死RCT研究显示出再通获益的原因之一。
张教授说,侧枝循环的好坏以及对缺血耐受能力的大小决定了半暗带存活的时间。侧枝循环非常差的患者,发病6小时甚至3小时内开通也不一定获益。而侧枝循环非常好的患者,发病后6天甚至60天甚开通也可能改善症状,起到“治疗”而非仅预防脑梗死的作用。
对于慢性闭塞仍有“半暗带”的患者,多是侧枝循环好且对缺血耐受性强的患者,1年开通也可能获益,只是获益大小不同而已。
张教授认为,未来趋势一定是以多模影像结合时间与个体因素等参数评估出的组织生理窗代替单纯的时间窗,无论闭塞时间长短,只要存在低灌注,都应该积极开通治疗。而现行的仅以脑血管狭窄程度作为介入手术适应症来预防卒中的做法值得商榷。
在开通血管治疗慢性脑卒中的战场上,中国学者们一枝独秀,将引领世界的潮流。
是的,在慢性脑卒中治疗这个战场上,中国将领先于全世界。
“革命尚未成功,同志仍需努力(上图,孙中山)”。
我期待看到更多的基础实验室开始研究慢性脑卒中的治疗,尤其是晚期开通脑血管的治疗,以及相应的机理。
我期待看到更多的临床试验,从不同的角度,探索晚期开通血管治疗慢性脑卒中的机理和临床效果。
我期待看到更多的厂商和药商,为晚期开通血管治疗慢性脑卒中生产更多的介入和手术器械,更多的针对慢性脑卒中开通血管后的复合药物治疗。