郭治彬 教授 南昌大学第一附属医院心内科主任医师、硕士生导师
一、难治性高血压（RH）的定义：
在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的 3 种降压药(包括一种噻嗪类利尿剂)至少治疗4 周后,诊室和诊室外[包括家庭血压监测(HBPM )和/或动态血压监测(AB-PM )]血压值仍在目标水平之上,或至少需要 4 种药物才能使血压达标,在排除继发性高血压后,可称为难治性高血压。
二、难治性高血压的挑战与机制：
难治性高血压发病率高，诊治面临严峻挑战——每10个高血压患者有1个难治性高血压。相比一般性高血压，发生严重心血管事件概率显著升高，难治性高血压显著增加靶器官损伤，全因死亡风险增加30%，RH 的诊断和管理存在较大的问题和挑战。
难治性高血压是一种多器官综合疾病，多个反馈途径和作用位点明确了难治性高血压作为一种多器官综合疾病的特征。难治性高血压发生机制可能与醛固酮增多紧密相关。盐皮质激素受体(MR)过度激活可引起多种病理改变：心肌纤维化、肾间质纤维化、血管重塑、水钠潴留、低钾血症等引起相关的各种并发症。
三、难治性高血压推荐诊断流程：
难治性高血压中国专家共识推荐诊断流程图：
四、难治性高血压治疗策略
真性难治性高血压首选加用醛固酮受体拮抗剂(MRA)，推荐治疗方案：最大剂量或最大可耐受剂量的3种不同类型的降压药物(RASi、CCB和利尿剂)→调整利尿剂→加用盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通或依普利酮。
难治性高血压中国专家共识推荐治疗流程图：
注: RH 为难治性高血压; eGFR 为估算的肾小球滤过率;MRA 为盐皮质激素受体拮抗剂(常用的有螺内酯、依普利酮);RDN 为肾去交感神经术。 * 如无药物强适应证及禁忌证推荐应用 A+C+D 联合治疗方案(肾素 – 血管紧张素系统抑制剂 +钙通道阻滞剂 + 噻嗪类利尿剂);# 以复方利血平氨苯蝶啶片替代利尿剂,注意避免重复用药,更适用于紧张焦虑情绪型;+RDN 限于已批准地区。
五、醛固酮受体拮抗剂的研究证据及临床应用建议
醛固酮受体拮抗治疗的意义不仅在于控制血压，更在于其对多器官保护的潜在效益：
（1）MRAs竞争醛固酮的结合位点，有效降低血压，减轻终末器官损伤。
（2）MRAs抑制醛固酮的非基因组作用，防止动脉硬化和氧化应激增加。
PATHWAY-2 研究：证实了醛固酮受体拮抗剂在难治性高血压中的首选地位，醛固酮受体拮抗剂是治疗难治性高血压最有效的药物：A+C+D后首选。
依普利酮是首个治疗高血压的选择性醛固酮受体拮抗剂，已批适应症：用于治疗高血压和心衰，可单独使用或与其他降压药物联合使用于高血压治疗。
依普利酮改善血管内皮细胞功能和动脉硬化，EPHESUS、EMPHASIS-HF研究证实依普利酮降低心衰患者终点事件，高选择性决定依普利酮对醛固酮受体（MR）无关受体选择性低，副作用更低，同剂量依普利酮与螺内酯相比，高钾血症风险显著降低。
国产依普利酮（力美通）在中国开展的人体生物利用度研究结果与原研一致，降低老年患者的收缩压与氨氯地平等效， 针对醛固酮增多引起的高血压依普利酮与螺内酯的疗效等效、但起效更快，依普利酮与噻嗪类利尿剂降压效果等效、但有更优的降蛋白作用。
六、如何优化难治性高血压的诊断和治疗
在优化难治性高血压的诊断与治疗过程中，需要综合考虑多个方面，以确保患者得到准确、有效的治疗。以下是一些具体的建议：
1、优化诊断流程
（1）、详细询问病史：了解患者的生活方式、既往病史、家族史等。
（2）、准确测量血压：使用刻度血压计和适当宽度的袖带，在安静环境下多次测量血压。重视24小时动态血压监测，以更准确地评估患者的血压情况。动态血压监测能够排除白大衣高血压，并了解血压的昼夜节律变化。
（3）、筛查继发性高血压：通过详细的医学检查，如血常规、尿常规、血电解质、肾功能等，以及必要的影像学检查（如肾动脉超声、肾上腺CT等），排除由其他疾病引起的高血压。
（4）、评估药物依从性：了解患者是否按时、按量服用降压药物，是否存在药物漏服或自行停药的情况。
（5）多学科协作：对于复杂的难治性高血压病例，建议与内分泌科、肾内科等相关科室协作，共同制定诊断方案。
2、优化治疗方案
（1）、生活方式干预：减轻体重，BMI控制在24kg/m²以下。限盐饮食，每日食盐摄入量不超过6克。增加高纤维、低脂饮食的摄入。戒烟限酒，适量运动，保持心理平衡。
（2）、合理用药：
1）联合用药：难治性高血压通常需要联合使用多种降压药物。推荐至少使用三种不同降压机制的药物，包括一种利尿剂。常用的联合用药方案包括RAS抑制剂（如ACEI或ARB）+CCB+噻嗪类利尿剂。
2）个体化治疗：根据患者的具体情况和耐受性，调整药物种类和剂量。对于高肾素及高交感活性的患者，优先考虑肾素-血管紧张素系统阻断剂和β受体阻滞剂；对于肾功能不全的患者，注意调整利尿剂的剂量和使用时机。
3）避免使用干扰降压效果的药物：如口服避孕药、环孢素、糖皮质激素等。
4）定期随访和调整治疗方案：
密切监测患者的血压变化，及时调整药物剂量和种类。建议患者定期自测血压，并记录测量结果供医生参考。对于治疗6个月以上血压仍未控制的患者，建议转诊至高血压专科门诊进行进一步评估和治疗。
3、非药物治疗方法：对于部分难治性高血压患者，特别是那些药物治疗效果不佳或存在禁忌症的患者，可以考虑非药物治疗方法，如肾动脉交感神经射频消融术（RDN）等。然而，这些方法目前仍处于研究阶段，需要谨慎评估其疗效和安全性。
4、加强患者教育：提高患者对难治性高血压的认识和重视程度，增强其治疗依从性。通过健康教育讲座、宣传资料等方式，向患者普及高血压防治知识。
综上所述，优化难治性高血压的诊断与治疗需要从多个方面入手，包括详细询问病史、准确测量血压、筛查继发性高血压、评估药物依从性、多学科协作诊断以及综合应用生活方式干预、合理用药、定期随访和调整治疗方案等措施。同时，加强患者教育也是提高治疗依从性和治疗效果 。