2024年10月，华西医院岑小波教授团队在期刊《Environmental Pollution》（IF：7.6）在线发表题为：Exposure to PFOA, PFOS, and PFHxS Induces Alzheimer’s Disease-like Neuropathology in Cerebral Organoids 的高水平研究论文。
论文摘要
总的来说，我们的发现为PFAS诱导的神经毒性提供了新的见解，突出了鞘脂代谢在AD样神经病理学发展中的意义。脑类器官和scRNA-seq的使用为评估与环境污染物相关的健康风险提供了一种强大的方法，特别是那些具有神经毒性潜力的污染物。
创新点
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通过单细胞RNA测序技术，本研究建立了全氟烷基和多氟烷基化合物（PFAS）与认知障碍之间的关联，这是首次在人类特有的样本中明确PFAS诱导的神经退行性变化。 -
使用人源性干细胞衍生的大脑类器官模型，发现PFAS暴露可诱导类似于阿尔茨海默病（AD）的神经毒性，包括Aβ积累和tau蛋白磷酸化。 -
通过非靶向脂质组学分析，研究发现PFAS混合物暴露会导致大脑类器官中脂质代谢的紊乱，特别是鞘磷脂代谢的破坏，这可能触发与AD病理相关的蛋白质异常积累。 -
利用大脑类器官模型来评估环境污染物的健康风险，特别是那些具有神经毒性潜力的污染物，这种方法为研究PFAS的神经毒性提供了一个强大的方法论。 -
研究结果建立了PFAS混合物暴露与AD样神经病理学之间的联系，这些发现强调了鞘磷脂代谢在AD样神经病理学发展中的重要性，并为评估PFAS诱导的神经毒性提供了新的见解。
文献精读
Q1：PFAS混合物包含哪些化合物，它们在大脑类器官中的暴露浓度是如何设定的？
A：PFAS混合物包含全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟辛酸（PFOA）和全氟己烷磺酸（PFHxS）。这些化合物在大脑类器官中的暴露浓度是根据先前研究中发现的与神经发育异常相关的母体血清中PFAS的平均浓度和比例来设定的。具体来说，1×暴露浓度设定为10 ng/ml的PFOS和PFOA，以及1 ng/ml的PFHxS，这个浓度是基于与后代神经发育异常相关的母体血清中PFAS的浓度。30×和900×的暴露浓度则是为了模拟更高水平的PFAS暴露，如饮食中PFAS的高水平污染和职业暴露水平。
Q2：单细胞RNA测序揭示了PFAS对哪些神经细胞类型有显著影响？
A：scRNA-seq数据显示PFAS对神经元有显著影响，这表明PFAS可能在阿尔茨海默病（AD）病理学中发挥作用，并可能影响智力和认知功能。研究中发现，PFAS处理的大脑类器官显示出Aβ积累和tau蛋白磷酸化，这些都是AD的标志性病理特征。此外，脂质组学分析进一步揭示了PFAS混合物暴露引起的脂质代谢紊乱，将PFAS诱导的AD样神经病理学与鞘磷脂代谢紊乱联系起来。
Q3：脂质组学分析揭示了PFAS混合物暴露对大脑类器官中哪些脂质代谢途径产生了影响？
A：脂质组学分析揭示了PFAS混合物暴露对大脑类器官中的脂质代谢途径产生了显著影响，特别是鞘磷脂代谢途径。研究发现，PFAS混合物暴露导致脂质滴的剂量依赖性积累，并且通过UPLC-Q-TOF-MS分析，发现在900×暴露组中，多种脂质类别的含量显著增加，包括甘油磷脂（GP）和鞘磷脂（SP）。研究发现与AD相关的病理蛋白分泌可能通过改变脂质代谢过程而受到影响，特别是与Aβ产生的β-和γ-分泌酶（BACE1和APH1A）的表达水平上升有关。这些发现表明，鞘磷脂代谢的破坏可能是PFAS诱导的AD样神经毒性的潜在机制。
结果图
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