论坛导读：淡漠是脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）常见的神经精神症状，可导致患者生活质量下降，致残率增加、自杀率升高以及照顾者负担加重。然而，CSVD伴淡漠的诊治未被充分认识并且被严重低估。本文对CSVD伴淡漠的概念、流行病学特征、神经影像机制、评估与诊断、与抑郁和认知功能的关系、治疗等进行综述。已有研究显示CSVD伴淡漠的发生机制可能涉及前额叶-基底神经节环路的白质纤维损害以及脑网络功能障碍；CSVD伴淡漠参与介导认知功能损害，而不是由抑郁介导，且淡漠可能增加痴呆的发生风险；多巴胺类药物及神经调控技术在CSVD伴淡漠的治疗中具备前景。
脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）指各种病因影响脑内小动静脉等所致临床、影像、病理综合征，临床主要依靠近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）、推测为血管源性的腔隙（lacunar infarction，LI）、推测为血管源性的脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）、血管周围间隙（perivascular space, PVS）、脑微出血（cerebral microbleed, CMB）等影像学特征进行诊断。CSVD临床表现包括急性卒中症状、慢性认知功能下降、步态障碍以及神经精神症状等。
CSVD是一个术语，用于描述影响大脑小血管的不同病理过程，脑内小血管病包括小动脉（直径100-400μm的血管）及其远端分支（直径<200μm的血管）、微动脉（直径<100μm的血管）、毛细血管和小静脉疾病，但目前认为的脑小血管病主要是指脑小动脉及微动脉血管病变。“ CSVD”是一个危险的存在，65岁以上老年人约有2/3可能患有脑小血管病，约四分之一的中风可能由脑小血管病引起，并且脑小血管病是血管性痴呆的最常见原因，也会使患阿尔茨海默病的风险增加。2020年7月11日在《神经病学、神经外科和精神病学》杂志上发表了一项最新的研究，该研究首次探讨了 CSVD患者的淡漠，抑郁和痴呆之间的关系。该研究显示脑小血管疾病患者的“情感淡漠”以及“随着时间的推移情感淡漠加重”使得这些人患血管性痴呆的风险加大。
淡漠作为与CSVD相关的常见神经精神症状之一受到越来越多的关注。淡漠可导致患者生活质量下降，致残率增加、自杀率升高以及照顾者负担加重，也是认知功能下降与痴呆转化的重要危险因素。然而CSVD伴淡漠的诊治未被充分认识。淡漠是指对目标导向行为表现出动机不足。常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）是散发型脑小血管疾病（SVD）的一种单基因遗传表现形式，其典型特征是脑白质纤维束出现大量损伤。与SVD相比，CADASIL病人一方面表现出与SVD病人类似的病理机制和认知缺损模式，但另一方面由于CADASIL病人相对年轻，因而很少出现共病的情况。大量研究发现CADASIL患者常表现出淡漠。
目前发现淡漠与许多神经和精神疾病以及这些群体较差的生活质量、身体健康状况密切相关。BRAIN期刊上一项研究，通过结合行为、生理和脑结构等多个模态的证据，发现常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）患者的淡漠主要是由于该群体对奖赏的敏感性出现下降，而非在寻求奖赏时努力程度出现缺损。这一发现为干预该群体的淡漠提供了新的思路。
淡漠的概念
早期研究认为淡漠仅仅是神经精神疾病中的一种症状，是疾病导致的某种亚型人格改变。后续研究定义淡漠是涉及多维度症状的神经精神综合征，是指动机缺乏导致目标导向性行为、认知功能以及情感反应的减弱甚至消失。淡漠不仅见于精神疾病，如重度抑郁症、精神分裂症，也可继发于神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、卒中等。此外，抗抑郁药物如选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）也可能诱发淡漠。
脑小血管病伴淡漠的发生率
目前研究报告的CSVD伴淡漠发生率在17.4%~52.0%，波动范围较大，可能与淡漠判断标准、样本量以及研究人群的选择有关。依据老年抑郁量表（geriatric depression scale， GDS）中淡漠因子评估CSVD患者的研究发现，52.0%患者存在淡漠[5]；而以淡漠评估量表（apathy evaluation scale，AES-C）得分34分为界值，在331例CSVD患者中发现17.4%的患者存在淡漠。此外，国内研究发现CSVD淡漠患病率为37.33%，且大多数在认知-行为方面表现出目标导向活动的减少（78.57%），其次是社交互动（64.28%）和情绪（51.78%）障碍。总体而言，脑小血管病伴淡漠的发生率处于较高水平。
脑小血管病伴淡漠的神经影像机制
脑小血管病是大脑穿支小动脉、毛细血管或静脉的疾病，可存在多种病变。典型的脑小血管病是脑白质高信号、血管腔隙扩大、微出血、表面铁沉积、血管周围间隙和微小梗塞。脑小血管病临床表现多样，可无症状，也可表现为认知障碍、情绪障碍、行动障碍等等。
现有研究证实CSVD中WHM、LI与淡漠密切相关，而RSSI、CMB、PVS等影像学标志与淡漠的关系仍有待探索。一项研究将皮层脑梗死、多发脑梗死、皮层下脑梗死患者伴淡漠的情况进行对比，发现皮层下脑梗死患者的淡漠发生率更高。存在深部白质LI患者的淡漠评分是不存在LI患者的1.7倍[15]，合并WMH患者出现淡漠的风险是未合并WMH患者的1.62倍。一项汇总4081例CSVD患者的meta分析显示WMH越严重，淡漠发生风险越高。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究提示CSVD伴淡漠患者存在胼胝体、前扣带回区域的部分各向异性（fractional anisotropy，FA）值降低。基于DTI成像的脑网络研究也发现CSVD伴淡漠与奖赏网络以及全脑网络的连接效率下降相关。目前CSVD中小血管病变与淡漠相关的理论模型主要有两个：前额叶-基底节环路假说与脑网络损伤假说。
前额叶-基底节环路假说
该假说认为前额叶-基底节环路调控目标导向性行为，而皮层下小血管病变可以损伤该环路的白质纤维，直接导致淡漠。脑小血管病的病理学研究显示小动脉存在异常病变，如动脉硬化、脂质透明变性或纤维蛋白样坏死。脑小血管病也存在多种危险因素，特别是高血压。但实际上，脑小血管病中的血管病变非常复杂。要更好地了解脑小血管病的发病机制，了解毛细血管内皮细胞和周细胞如何与星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞相互作用尤为关键，因为它们共同形成神经-胶质细胞-血管单元。
在CSVD患者中，目前的研究表明，相对于没有冷漠的个体，冷漠表现出更多的腔隙、CMBs和更高的Fazekas评分。此外，与无情感淡漠的受试者相比，有情感淡漠的受试者的日间VM变量比睡眠质量变量更低。同时，与CSVD负荷低的个体相比，CSVD负荷高的患者表现出较低的日间VM。最后，在全部样本中，日间VM和总卧床时间(TTB)与情感淡漠严重程度呈负相关。
脑网络损伤模型假说
从组织层面讲，血脑屏障的功能障碍可能会导致几种不良结局：血液、蛋白质和其他血浆成分渗漏到血管周围组织从而引起间质水肿，使小动脉壁增厚和变硬，进一步损害血管扩张、氧气和营养物质的运输。轻微的血脑屏障功能障碍也可见于正常衰老人群，而遗传因素可能会加速这种功能障碍。
该假说认为CSVD患者中小血管病变可以引起脑网络功能障碍而导致淡漠。局部病变（比如LI）位于淡漠相关网络中的关键节点时造成节点效率下降与网络功能障碍，弥漫性病变（比如WMH）广泛性损失白质纤维连接，导致相应脑网络连接效率下降。此外，在跨神经元变性的作用下，白质纤维束损伤可以导致相连皮质萎缩，累及淡漠相关脑区时也可表现为淡漠。
研究显示脑小血管病淡漠与功能脑网络和认知功能显著相关，患者的淡漠得分越高，其脑网络的信息传输能力和认知功能越差。近来有研究从病因学角度提出“血管性淡漠”的假说，认为CSVD相关因素如心血管疾病、高血压、WMH、CMB等，与淡漠的发生有关，但这一术语的提法目前存在一定争议。在最近一项对临床腔隙性卒中和融合性WMH患者的研究中，使用扩散张量成像(DTI)估计，情感淡漠(而非抑郁)与白质损伤程度相关。
淡漠综合征的评估与诊断
量表评估
分为单维度淡漠评估量表和多维度淡漠评估量表。前者包括AES、神经精神症状问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）及GDS等。AES包括自我报告（AES-S）、亲属或护理人员报告（AES-I）、临床医师报告（AES-C）3个版本，总分0~72分，分值越高说明淡漠程度越严重，但AES没有明确的参考值。NPI总分为0~12分，分值越高代表淡漠越严重，临界值常被定为3~4分。GDS虽然是抑郁评估量表，但近年来也被应用于评估淡漠及二者的对比分析，GDS-3A是GDS-15的淡漠分量表，灵敏度、特异度较高，可作为筛查老年人淡漠的有效工具。有研究将15种淡漠评估量表进行比较分析，认为AES与NPI可靠性较高。
多维度淡漠评估量表有淡漠症状评估量表（apathy inventory, AI）、里尔淡漠症状评估量表（Lille apathy rating scale, LARS）、维度淡漠分级量表（dimensional apathy scale, DAS）等。AI将淡漠分为情绪迟钝、缺乏主动性、缺乏兴趣3个维度，LARS分为好奇心、情绪反应、启动行为和自我意识4个维度，DAS则分为认知、情感、行为3个维度。单维度评估量表具有特异性，而多维度评估量表具有全面性，且能有效区分淡漠与抑郁症状，在临床中可根据实际情况选择恰当的评估工具。
淡漠综合征分型
淡漠综合征的分型尚无统一标准。有研究在理论上假设前额叶-基底节环路的不同部位损伤可表现为不同的临床特征，据此可将淡漠分为情绪型、认知型、行为（自动激活）型。
情绪型主要累及眶内侧前额叶、腹侧纹状体区域，表现为情感反应迟钝、奖赏敏感性降低；
认知型主要累及背外侧前额叶、基底节背侧联合区域，表现为执行功能以及认知反应下降；
行为（自动激活）型患者主要累及包括尾状核与内侧苍白球在内的基底节联络区与边缘区，表现为自主活动减少，被问及时常诉思想空虚，但症状可被外界强烈刺激短暂逆转。
淡漠的病变部位还涉及前额叶-基底节环路区域外的顶叶外侧皮质，这类患者同样表现为目标导向性行为减少，其潜在机制是内在需求向外部行动的转化过程受阻，被认为是另一种亚型（自愿型）。然而有研究指出血管类病变伴淡漠患者的病灶部位与其症状并无明显的一致性，与其理论假设并不相符。
淡漠与抑郁
在CVSD中，淡漠更常见，抑郁并不多见。淡漠主要是一种中性心境，更多为“动机障碍”，而抑郁更多是负性心境，多呈现各种消极情绪，有明显情感上的痛苦，为“情绪障碍”。在轻度认知功能障碍患者中，淡漠症状和决策能力、语言流畅度相关，而抑郁症状和即时记忆、延时记忆相关。淡漠和抑郁的评估量表有所不同。二者的神经机制亦不相同，可根据白质微观结构和功能的相对关系来区分。
抑郁的药物治疗通常为SSRI、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药，而淡漠的药物治疗仍处于探索阶段。需要注意的是，SSRI可能导致淡漠的发生与恶化。2020年一项有关SSRI相关淡漠的横断面研究表明，接受SSRI治疗的患者比未服用SSRI的患者具有更高的淡漠评分。但是，SSRI相关的淡漠症状可逆转，当停药或降低剂量时，淡漠评分显著改善。因此在临床实践中需谨慎选择药物。
脑小血管病伴淡漠、抑郁与认知功能的关系
淡漠是一种由行为、情感和认知特征组成的综合征。它通常被认为是认知下降的一个内在组成部分，其核心特征是动机、主动性和兴趣减弱，以及情绪迟钝。CSVD是血管性认知功能障碍的主要原因，所致的皮质下型占40%~60%。CVSD伴淡漠与认知功能损害存在相关性，且可能增加痴呆的发生。同样，淡漠通常被认为是“执行障碍综合征”的一个组成部分，它可能是由于获得性脑损伤或涉及额皮质下回路的功能障碍而发生的。这得到了对老年痴呆症和帕金森病症的研究的支持。因此，早期识别淡漠可为尽早识别及预防痴呆提供临床指导价值。
脑小血管病伴淡漠的治疗
目前关于CSVD伴淡漠的治疗缺乏高级别的研究证据支持，且没有针对CSVD患者淡漠的药物治疗试验，而针对神经系统变性病患者淡漠的药物治疗试验正在进行。小样本的临床研究以及病例报告初步显示，以多巴胺能药物、胆碱能药物为主的药物治疗以及神经调控技术、运动行为治疗等非药物手段对淡漠有一定疗效。
药物治疗
多巴胺依赖的奖赏敏感性降低与动机缺陷是淡漠发生发展的重要基础。因此，改善多巴胺水平可能是淡漠治疗的潜在靶点。多巴胺受体激动剂（如吡贝地尔）可以一定程度改善淡漠，这已在帕金森病患者中得到验证。哌醋甲酯作为另一种针对该环路的药物近年来受到了更多的关注。哌醋甲酯既往用于治疗注意缺陷多动障碍，但具体机制尚不清楚，近年来因其部分改善淡漠症状而受到关注，推测其通过增强去甲肾上腺素的作用，或阻断多巴胺转运蛋白以增加纹状体中细胞外突触间隙的多巴胺浓度，来改善动机及相关行为。
此外，胆碱能系统功能障碍也与淡漠的发生发展密切相关。应用胆碱酶抑制剂的研究发现其可轻微降低神经系统变性病患者的淡漠评分。其他药物如奈非西坦、莫达非尼等也有证据表明对淡漠有效，但研究结果尚存争议。目前，尚没有一种药物在淡漠的治疗中具有显著优势，因此针对CSVD伴淡漠的临床药物还有待更具说服力的研究。
非药物治疗
神经调控技术是一类非侵入性脑刺激技术。目前认为CSVD伴淡漠患者存在脑网络失连接以及功能障碍。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以调节神经元电活动，在长时程增强效应的作用下改变突触可塑性，从而诱导中断后脑网络的重连接。两项RCT研究分别评估rTMS在卒中后淡漠与阿尔茨海默病伴淡漠患者中的疗效。研究纳入13例卒中后淡漠患者，采用高频rTMS同时刺激左右内侧前额叶，发现rTMS治疗组患者的淡漠改善程度显著高于安慰剂组。另一项研究纳入20例阿尔茨海默病伴淡漠患者，采用高频rTMS刺激左侧前额叶，发现rTMS治疗组患者的AES-C评分平均下降11.0分，安慰剂组则无明显变化。
运动疗法、正念训练、音乐干预等手段对淡漠具有一定的疗效。这类治疗方法可以通过改善患者所处环境和增加社交活动等方式发挥作用，尤其适用于认知和交流能力尚保留的患者。信息通信技术（information and communication technologies, ICT）干预是一种新兴治疗手段，包括虚拟现实、严肃游戏（训练认知或体能的电子游戏）、社交机器人等。与传统治疗方法相比，ICT干预更容易提高兴趣、增加动机、减少孤独感、改善情绪状态。
总 结
已知CSVD会导致认知障碍、情感淡漠和步态障碍。尽管认知障碍与情感淡漠或步态障碍之间的联系已在SVD中得到证实，但这三种临床特征之间的相互关系及其潜在的共同神经基础仍未得到探索。多巴胺能中皮层和中边缘通路被认为是认知控制、情绪调节和运动功能的重要脑回路。情感淡漠是CSVD中常见的神经精神症状，参与介导患者的认知功能损害，尽早识别淡漠可能对预防痴呆进展有临床意义。目前对于CSVD伴淡漠的发生机制尚未完全澄清，可能与前额叶-基底神经节环路异常以及脑网络功能障碍相关。研究表明CSVD的三个临床特征(认知障碍、情感淡漠和步态障碍)是密切相关的，中观皮层通路的损伤可能是CSVD三个特征的共同神经基础。
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