前  言

理解生理才知晓生命的意义。所有的重症干预和治疗最终的目标都是回归生理，回归到生理就是回归到稳态，回归到一个人，所有的生理活动都达到平衡时，治疗就结束了。所以了解重症患者生理异常，然后了解生理异常的本质特点，对于治疗方向和策略，甚至手段就有了指导。

ARDS新定义-2023

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2023年美国相关杂志对ARDS有了一个新的全球定义，甚至可以理解为它是一个判断或者界定，用氧分压或者氧饱和度等，在资源有限地区进行早期筛查和鉴别，提供了一个对ARDS早期识别、早期发现、早期治疗的很好手段。

ARDS的诊断靠数字，本质是什么？

1967

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回归到1967年这篇文献，从12个病人中间总结出一个模型，12个病人其实就是有急性的低氧血症，影像学有双肺的渗出，普通的氧疗很难改善氧合，提出了一个急性呼吸窘迫综合征的概念。50年以来，无数的医学科学家，无数的医生都无比认同接受，甚至下了很大力气去研究揭示它的本质。

2016

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定义的变迁：Acute respiratory distress syndrome is a form of noncardiogenic pulmonary oedema, due to alveolar injury secondary to an inflammatory process, that can be either pulmonary or systemic in origin. This syndrome presents as acute hypoxaemia with bilateral pulmonary infiltrates on chest imaging, which are not wholly due to heart failure.

在这个定义过程中，其实就给予了一个相对具体的ARDS的病理生理的定义。

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从这张经典的图像上概括了在不同时期或者同时并发的ARDS病理生理的途径，它包括了渗出、增殖期、纤维化，三个期交错复杂，很少见到经典的ARDS以单纯的渗出为表现，在我个人的临床中，唯一遇到的就是H7N9禽流感肺炎是单纯的渗出。其他的ARDS则是交错复杂的，这里免疫细胞发挥了非常重要的作用，包括了中性粒细胞的驱动，免疫细胞介导的肺泡上皮间质和内皮屏障复合物的破坏。

一般病理生理

1.将ARDS分为三期：渗出期、增殖期、纤维化期
2.中性粒细胞驱动
3.免疫细胞介导的肺泡上皮-间质-内皮屏障复合物的破坏，血管内皮细胞损伤，微血栓形成
4.肺泡II型细胞群重建
5.对肺纤维化机制阐述不够清晰，与损伤早期形成的肺泡胶原蛋白的清除失败，发生囊性病变（影像学下）有关

2022

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肺上皮和内皮屏障损伤(Injury to the lung’s epithelial and endothelial barriers)；损伤对肺上皮和内皮屏障直接影响；肺与全身炎症反应；机械通气与肺损伤；消退、修复和纤维化。
强调了肺泡上皮和肺血管内皮细胞损伤在ARDS发生机制中的作用。

ARDS的病因分型

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·感染性：肺部感染；肺外感染：腹腔感染、泌尿系感染、血流感染，其它

·非感染性：直接肺损伤：电子烟、溺水、误吸、肺挫伤、通气相关肺损伤；间接肺损伤：神经源性、缺血再灌注、药物毒性，输血、胰腺炎、创伤、脂肪栓塞

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正常肺上皮和内皮屏障

·肺泡腔干燥；上皮紧密连接、糖萼完整；表面活性物正常产生；钠和氯单向转运

·血管内皮紧密连接、糖萼完整；无粘附分子；白细胞包括中性粒细胞、红细胞和血小板在毛细血管中自由通行

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轻度上皮-内皮屏障损伤

·轻度水肿形成；紧密连接中断；表面活性物质产生减少；钠和氯运输受损；轻度的糖萼脱落；活化的上皮细胞分泌趋化因子并表达粘附分子

·内皮紧密连接断裂；血浆中漏出；内皮糖萼损伤；粘附分子上调；红细胞可能在毛细血管通行受阻；中性粒细胞黏附

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严重上皮-内皮屏障损伤

·严重水肿形成；紧密连接严重中断；上皮坏死；形成透明膜；钠和氯转运中断；糖萼脱落；趋化因子和粘附分子增加；红细胞进入肺泡腔

·更严重的内皮破坏，液体从毛细血管流出；内皮糖萼丢失，红细胞损伤；PMN迁移；血小板微血栓

免疫细胞的作用

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·肺泡腔中巨噬细胞参与中性粒细胞的募集

·巨噬细胞激活产生促炎表型，释放促炎细胞因子和中性粒细胞趋化因子，如IL-8

·一系列免疫细胞，包括淋巴细胞亚群和树突状细胞，以及细胞因子网络，参与调节ARDS肺泡内炎症

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MV与ARDS

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·MV可以带来继发性肺损伤和炎症的恶性循环

·肺损伤的区域存在异质性，应激源存在区域变异性

·肺上皮细胞的反复重复拉伸激活机械敏感的促炎途径，产生细胞因子和趋化因子

·重复拉伸可引起上皮细胞间形成间隙，细胞脱离基底膜，细胞死亡

·促炎细胞因子和趋化因子在损伤的肺中因机械通气损伤而进一步增加，可进入体循环，促进全身炎症反应和其它器官衰竭

·高容量和高压下进行机械通气也会增加胸内压力，心脏充盈损害可减少心输出量，引起低血压和休克

肺纤维化与ARDS

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·上皮细胞损伤，随后引发纤维增殖级联反应，肺纤维化加重ARDS并导致肺修复延迟

·机械通气带来的肺泡机械形变也会导致纤维化

·已有证据表明，肺泡的机械拉伸可以直接激活促纤维化信号级联反应，诱导II型AECs的程序性细胞死亡

·细胞外基质(ECM)的沉积与周围细胞之间的相互作用参与肺纤维化发病机制，特别是肺硬度的增加直接显示细胞的激活、分化和迁移，从而进一步加剧促纤维化环境

·肺纤维化组织中细胞衰老标志物明显增加，端粒相关基因的变异增加肺纤维化风险

纤维化区域呈两级分化。一个是活跃的纤维化前沿：高度细胞化的区域，由增殖的成纤维MPCs和嵌入在富含透明质酸的细胞外基质中的活化巨噬细胞组成。一个是相对沉寂的肌成纤维细胞核心：合成胶原的非循环肌成纤维细胞，富含胶原I/II/VI、纤维连接蛋白、纤维蛋白、筋膜蛋白、腱蛋白C、透明质酸和潜伏的TGF-β的ECM中。

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·SARS-CoV-2感染可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，期间可发生严重的纤维增生
·成纤维细胞沉积细胞外基质，对上皮和内皮具有直接细胞毒性
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肺内/外脓毒症相关ARDS

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·肺内脓毒症相关ARDS：感染导致直接肺损伤引起的ARDS(pulmonary ARDS或ARDSp)

·肺外脓毒症相关ARDS：肺外脓毒症继发性或间接导致肺损伤引起的ARDS(extrapulpulmonary ARDS或ARDSexp)

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组织学特点可以发现，肺内的脓毒症，肺泡I型细胞和II型细胞的死亡数量明显增加。肺源性的脓毒症导致的ARDS的整个损伤是先损伤了肺泡上皮细胞，然后是间质，再到肺毛细细胞。肺外脓毒症刚好相反，可以发现他的全身炎症反应介质，肺外脓毒症是明显增加的。

脓毒症相关ARDS的异质性

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不同病原微生物，不同发病阶段，不同感染部位，不同人群（基因易感性），不同免疫状态，不同区域肺血流灌注，基于当前的认知：肺泡上皮、间质和血管内皮损伤的先后、程度、特征……

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COVID-19相关ARDS的发现

1型ARDS：严重低氧血症，肺顺应性也在正常范围（通常>50ml/cmH2O)；肺含气量高，肺复张需求低，低氧血症可能是由于缺氧性肺血管收缩功能丧失和肺血流调节功能受损所致。因此，严重低氧血症主要是由于通气/灌注(VA/Q)不匹配所致；高PEEP和俯卧位并不能通过复张塌陷区域来改善氧合，但可以重新分配肺灌注，改善VA/Q比值。
2型ARDS：肺顺应性下降，ICU中，有近20-30%的COVID-19患者发生重度ARDS时肺顺应性<40ml/cmH2O；随着疾病的加重，1型ARDS可演化为2型ARDS，COVID-19肺炎的表型也转化为H型，即高弹性阻力型(Type high elastance)，表现为肺水肿，含气量下降，肺弹性阻力增加；同时，因肺水和肺内压的增加导致肺组织无通气区域增多，导致肺内右向左分流增多。
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Type  1

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Type  2

Type1：肺重量(1192 g)、气体容积(2774 ml)、无通气组织百分比(8.4%)、静脉混合(56%)、P/F(68)和呼吸系统顺应性(80ml / cmH2O)。

Type2：肺重量1441克，气体容积(1640ml)，无通气组织百分比(39%)，静脉混合(49%)，P/F(61)，呼吸系统顺应性(43ml / cmH2O)。

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病例1的组织学改变。A.肺泡内渗出颗粒状蛋白质；B.分散的大蛋白球（箭头）；C.早期的组织，肺泡内纤维蛋白，有单核炎细胞和多核巨细胞；D.肺细胞增生，部分有可疑的病毒包涵体（箭头）。

基于通气、屏障和血流的ARDS分型

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·肺泡水肿或纤维蛋白沉积，无通气

·间质纤维化，弥散障碍

·肺毛细血管内皮损伤，微血栓形成，无血流

·局部异质性的存在，需仔细分析

·有通气有血流(normal)

·有通气无血流

·无通气无血流

·无通气有血流

·第三方影响因素：间质水肿或纤维化

描述区域V/Q匹配的六室模型

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·无灌注、无通气
·分流，或完全丧失通气并保留灌注
·低V/Q区
·高V/Q区
·死腔
·正常V/Q区

ARDS患者的肺功能成像

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COVID-19 ARDS患者肺部的反重力灌注
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·接受无创（上）和有创（下）呼吸支持的患者的代表性DECT扫描
·左图为用于通气评估的平扫图像，右图为叠加在平扫图像上的肺血容积图
·无创通气患者可见（黄色）和低（灰色）灌注的毛玻璃区
·接受有创通气的患者表现为弥漫性磨玻璃和实变病变高，伴有大面积肺灌注不足(灰色地带)，特别是在背侧依赖区。DECT双源计算机断层扫描
Is There a Role for Tissue Plasminogen Activator(tPA) as a Novel Treatment for Refractory COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome(ARDS)?
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·COVID-19 ARDS的一个一致发现是纤维蛋白在肺实质和气腔中沉积，以及肺血管纤维蛋白-血小板微血栓形成，这导致了进行性呼吸功能障碍和右心衰的发生
·以纤维蛋白溶解系统为靶点促进纤维蛋白溶解可限制严重程度，改善肺功能
·雾化吸入tPA

Summary

小结

·ARDS在病理生理本质上是肺泡上皮-间质-血管内皮细胞屏障的损伤

·低氧血症是表象，ARDS病理生理有很大的异质性

·当下对ARDS的肺纤维化机制理解还很肤浅

·可以通过分析，V/Q、肺泡上皮-间质-血管内皮细胞的病理改变，去加深对ARDS的异质性理解，并提供个体化的治疗决策

专家简介

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