已有大量研究表明在核苷类似物（NAs）经治慢性乙型肝炎（CHB）患者中加用聚乙二醇干扰素-α（PegIFN-α）可促进乙肝表面抗原（HBsAg）清除，大大减少肝硬化、肝细胞癌风险（相关链接）。最新临床指南中也有相关治疗推荐（相关链接）。随着慢乙肝临床治愈研究的不断深入，对于疗效预测的关注也越来越多。
近期中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士、福军亮教授团队在iLIVER上发表的研究显示：NA经治慢乙肝患者联合PegIFN-α治疗有助于HBsAg下降甚至清除，第12周时血清IP-10较基线增幅< 0.4 log10 pg/mL可作为治疗48周时HBsAg清除或下降> 1 log10 IU/mL的预测因素。这一发现为CHB临床治疗策略的优化提供依据。
研究方法
本研究连续纳入2018年5月至12月在中国人民解放军总医院第五医学中心就诊的NA治疗1年以上血清HBV DNA阴性且HBsAg < 3000 IU/mL的18 – 65岁CHB患者。依据患者意愿及医生建议将其分入NA单药治疗组（NA组）或NA加用PegIFN-α联合治疗组（Add-on组），规律随访。主要疗效指标为48周时血清HBsAg清除情况，次要疗效指标为48周时HBsAg较基线下降情况。依据48周时血清HBsAg情况将临床结果分为完全应答（CR，HBsAg清除）、部分应答（PR，HBsAg下降> 1 log10 IU/mL但未清除）和无应答（NR，HBsAg未清除且未下降> 1 log10 IU/mL）。
患者基线
共99例患者纳入研究，男性84例，39.4%为HBeAg阳性；NA组27例，Add-on组72例。基线时NA组和Add-on组间的年龄、性别、HBsAg、HBeAg、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平无显著差异，血清IP-10水平相当。
表1 患者基线特征及联合治疗组48周时治疗结果
研究结果
加用PegIFN-α治疗有助于HBsAg下降甚至清除
治疗48周后Add-on组中20.8%患者（15例）达到CR，16.7%患者（12例）达到PR；NA单药治疗组无患者达到CR或PR。Add-on组HBsAg水平随着治疗逐渐下降，而血清IP-10水平显著上升后略有下降；NA组治疗后血清HBsAg水平保持稳定，血清IP-10水平有轻微下降趋势。
图1 治疗中两组患者的HBsAg和IP-10水平变化
注：*代表两组间比较P < 0.05，#代表该时间点与前时间点上的指数值比较P < 0.05
加用PegIFN-α治疗组中HBsAg清除患者的IP-10早期增幅最小
Add-on组中NR患者在第12周、第24周时IP-10增幅最大，同时期CR患者IP-10增幅最小，且NR患者IP-10增幅显著高于CR患者（P = 0.010，P = 0.016）。CR、PR和NR患者第12周、第24周时血清IP-10较基线均显著增加，分别增加了中位数0.31、0.38、0.41 log10 pg/mL及0.25、0.37、0.42 log10 pg/mL。
图2 Add-on组不同临床结局患者血清IP-10增幅情况
注：*代表P < 0.05
加用PegIFN-α治疗组IP-10早期增幅较小与48周时HBsAg应答相关
第48周时Add-on组HBsAg较基线下降程度与基线IP-10水平呈显著正相关（r = 0.243，P = 0.047），与基线HBsAg水平呈显著负相关（r = -0.432，p < 0.001），与基线ALT水平无显著相关性（r = -0.068，p = 0.591），如图3A示。48周时Add-on组HBsAg较基线下降程度与第12周血清IP-10较基线升高程度呈负相关但不显著（r = -0.225，p = 0.068），与第24周血清IP-10较基线升高程度呈显著负相关（r = -0.338，p = 0.005）。此外，第12周血清IP-10较基线升高程度与第12周ALT水平及第12周ALT较基线升高程度显著正相关，如图3D、E示。
图3 Add-on组指标之间的相关性
注：图A热图显示指标之间的相关性，用颜色表示斯皮尔曼相关系数r，*代表p< 0.05
加用PegIFN-α治疗组IP-10早期变化可预测第48周时血清HBsAg应答
在联合治疗组中进行ROC曲线分析。基线HBsAg水平、第12周IP-10较基线升高程度预测48周时达CR的曲线下面积（AUC）分别为0.892和0.706，后者cut-off值为0.4 log10 pg/mL。与单独的基线HBsAg水平相比，加上第12周IP-10升高程度并未改善预测效果（AUC：0.892 vs. 0.895），如图4A示。
基线HBsAg水平预测第48周时达PR的AUC为0.703，加上第12周时IP-10较基线升高程度会增强预测效果（AUC：0.753，0.630 – 0.877；p = 0.001），如图4B示。值得注意的是，IP-10增幅cut-off值也为0.4 log10 pg/mL。此外，第24周时IP-10较基线升高程度也可预测48周时达CR或PR，如图4C、D。
图4 预测48周时达CR或PR的ROC曲线
注：ROC曲线预测指标：图A及图C为48周时达CR，图B及图D为48周时达PR
单因素回归分析显示，血清IP-10较基线增幅< 0.4 log10 pg/mL可预测第48周时HBsAg清除或下降> 1 log10 IU/mL。此外，多因素回归分析显示，血清IP-10较基线增幅< 0.4 log10 pg/mL是HBsAg清除的独立预测因素（p = 0.029）。
表2 回归分析预测48周时Add-on组应答情况
“临床治愈”可改善慢乙肝患者长期临床结局，包括降低肝硬化和肝细胞癌的发生率，现已成为慢乙肝患者理想的治疗目标。本研究显示对于NA经治慢乙肝患者，联合PegIFN-α治疗可促进HBsAg清除，既往也有多项研究显示基于PegIFN-α的联合治疗可显著提高HBsAg清除率（相关链接一、二、三）。
本研究PegIFN-α联合治疗组中疗效较好的患者IP-10仅早期略有升高，增幅最小。IP-10作为一种促炎细胞因子，反映了肝脏炎症水平，因此IP-10的显著升高可能代表了一种不利于HBV清除的暂时性肝脏炎症加剧。另一方面，IP-10可通过激活T淋巴细胞和自然杀伤细胞在抗病毒免疫中发挥重要作用，联合治疗组IP-10早期升高与ALT早期升高呈显著正相关，而ALT的早期升高通常预示免疫激活。早期IP-10轻度升高（本文示升高< 0.4 log10 pg/mL）可预测联合治疗后HBsAg下降>1 log10 IU/mL甚至清除。
参考文献：
Wang WX, Li X, Jin XY, et al. Serum IP-10 increase correlated with PEG-IFNα response in nucleot(s)ide analogs-treated patients with chronic hepatitis B[J]. iLIVER, 2024, 3(3): 100107.
