临床治愈是慢乙肝（CHB）抗病毒治疗的理想终点。乙肝表面抗原（HBsAg）清除是乙肝临床治愈的核心指标。既往多项研究表明，HBsAg清除能降低不良预后发生风险，HBsAg清除后肝细胞癌（HCC）和肝功能失代偿的发生风险极低（相关链接一、二）。预测HBsAg清除后慢乙肝患者的肝脏相关不良结局发生风险及基于风险分层建立适当的监测策略是慢乙肝长期管理的重点。
近日，Journal of Hepatology（IF 26.8）上发表了一项预测获得HBsAg清除慢乙肝患者的肝脏相关不良结局的新型机器学习模型，该模型指标包括2个人口学特征（年龄和性别）、3个肝功能相关因素（肝硬化、白蛋白和血小板计数）和2个代谢因素（糖尿病和饮酒）。与现有模型相比，该模型能显著提升预测获得HBsAg清除慢乙肝患者的肝脏相关不良结局发生风险的准确性，并基于风险分层为患者提供更加个性化的监测策略。
研究方法
在这项多中心研究中，连续纳入了2000年至2022年从韩国6个中心获得HBsAg清除的CHB患者。HBsAg清除定义为CHB患者至少连续2次HBsAg检测为阴性（间隔超过6个月）。两家医院的患者纳入训练队列，其余患者纳入内部验证队列。使用来自临床数据分析和报告系统的数据（由香港医院管理局管理的电子医疗保健数据库）构建独立队列进行外部验证。主要结局是肝脏相关不良结局的发生，包括肝细胞癌（HCC）、肝失代偿和肝脏相关死亡率。利用梯度提升机（GBM）、随机生存森林（RSF）和深度神经网络（DNN）算法建立三种机器学习模型。
患者特征
韩国和香港队列分别纳入2046例和2741例患者，其中80%属于自发HBsAg清除的患者。中位随访55.2个月（四分位数范围30.1-92.3个月），韩国队列中确定了123个肝脏相关不良结局（1.1%/人-年）。其中59例患者被诊断为HCC，16例肝脏相关死亡。在香港队列中，中位随访为62.3个月（四分位数范围34.2-103.0个月），共确定了100个肝脏相关不良结局（0.6%/人-年）。与对照组相比，发生肝脏相关不良结局的患者中老年、男性和肝硬化患者的比例更高（P <0.05）。
表1 获得HBsAg清除慢乙肝患者基线特征
研究结果
年龄、性别、饮酒、糖尿病、肝硬化、白蛋白和血小板计数与HBsAg清除后的肝脏相关不良结局发生风险显著相关
多因素COX回归分析显示，在训练队列中，男性（aHR = 2.07, 95%CI = 1.19–3.60， P = 0.01）和年龄较大（aHR = 1.04, 95%CI = 1.01–1.06, P = 0.003）与较高的肝脏相关不良结局发生风险显著相关。肝硬化（aHR = 2.60, 95%CI = 1.57–4.32, P < 0.001），显著酒精摄入量（aHR = 2.86, 95%CI = 1.48 – 5.53, P = 0.002）、低血清白蛋白（aHR = 0.34, 95%CI = 0.22–0.51, P < 0.001）、和血小板计数（aHR = 0.995, 95%CI = 0.991 – 0.999, P = 0.01）也是肝脏相关不良结局发生的独立危险因素。在训练队列中，选择预测准确性最高的7个因素（年龄、性别、饮酒、糖尿病、肝硬化、白蛋白和血小板计数）作为最终的输入变量。
新型机器学习预测模型比既往肝癌风险预测模型的性能更佳
将训练队列中表现最好的GBM模型选作PLAN-B-CURE模型。在训练队列中，PLAN-B-CURE在c指数（0.82 vs.0.63 – 0.72，总体P < 0.001）、AUROC（0.86 vs.0.62 – 0.75, 总体P < 0.01）和AUPRC (0.53 vs. 0.13 – 0.29, 总体P < 0.01)均显著优于基于Cox的评分模型及既往模型。PLAN-B-CURE的敏感性、特异性和F1评分分别为0.78、0.81和0.45。内部和外部验证队列结果类似。
根据PLAN-B-CURE预测的风险将患者分为4个风险组（即最低、低、中和高危组），最低风险组和低风险组显示出相当的肝脏相关不良结局发生风险（总体P >为0.05）。因此，将最低风险组的患者合并为低风险组，3个风险组（即低、中、高危组）组间肝脏相关不良结局风险发生率显著不同（总体P < 0.001）。在训练队列中，低风险组的5年肝脏相关不良结局发生率（1.4%）显著低于中风险组（6.4%）和高风险组（25.2%）（P < 0.001）。
目前国内外已有多种慢乙肝相关肝癌发生风险的预测模型，肝霖君曾梳理过已发表的多个肝癌预测模型（相关链接）。这项新型机器学习预测模型采用临床实践中常用的7个参数构建，显示出可靠的区分度和校准度，主要结果在独立验证队列中可重现，并证实其优于以往基于常规统计方法的模型。既往模型多建立于HBsAg阳性的CHB患者，本模型是在获得HBsAg清除的患者中建立的。结合以往研究和本研究的结果来看，获得HBsAg清除的慢乙肝患者肝脏远期不良结局的发生率极低，在1%左右。
先前研究表明抗病毒治疗获得HBsAg清除的慢乙肝患者肝癌发生风险或显著低于自发清除的患者（相关链接），其中干扰素α治疗获得HBsAg清除的概率更高（相关链接），且出现抗-HBs比例更高（相关链接）。因此，慢乙肝患者应通过更有效的方式更快更好的获得HBsAg清除，并做好HBsAg清除后的监测和生活方式的管理。肝癌预测模型的不断改进和完善，提升了肝癌的早期诊断能力，以期对慢乙肝相关肝癌高风险人群给予早期干预，有效降低肝癌发生风险。
参考文献：
Hur MH, Yip TC, Kim SU, et al. A machine learning model to predict liver-related outcomes after the functional cure of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2024.
