本文出自，美容外科杂志，第 43 卷，第 1 期，2023 年 1 月，第 NP38–NP48 页，由作者Yiming Li, MD, PhD; Xia Chen, MD; Xiaoou Luo, MD; Li Li, MD, PhD;and Yan Lin, MD提供
A型肉毒杆菌素（BTX-A）已被用于各种神经疾病和美学治疗超过20年。最近，有关BTX-A对皮脂分泌影响的研究结果被发表。针对额头皱纹进行肌肉内BTX-A治疗，结果显示注射部位皮脂发生显著变化，注射点周围形成皮脂梯度。在16周的随访中，皮脂分泌恢复至正常水平。研究表明，皮内注射BTX-A可能是治疗油性皮肤和其他相关皮肤病（包括毛孔粗大、痤疮和脂溢性皮炎）的一种颇具前景的新疗法。油性头皮和头发，与油性面部皮肤一样，对个人形象和社会活动有负面影响。Shah等人描述了向T区皮内注射A型肉毒杆菌素，用于治疗油性皮肤和面部毛孔粗大。在他们的回顾性研究中，20例患者中有17例报告称，仅接受一次治疗后1个月，皮肤油腻状况有所改善。Rose等人对额头区域油性皮肤的患者进行了皮内肉毒杆菌素注射治疗。注射后1周及1、2、3个月，皮脂分泌显著降低。91%的患者报告称，他们对皮内注射肉毒杆菌素治疗油性皮肤感到满意。毛孔大小的主观差异也可通过照片观察到，这与竖毛肌的活动以及乙酰胆碱激活毛囊皮脂腺单元中的局部毒蕈碱受体有关。4同样，已证明皮内微滴注射稀释的BTX-A可减少汗液和皮脂腺活动，改善皮肤质地和光泽，并改善面部皮肤松弛和毛孔粗大。
图1.（A）注射部位，以红点标记；以及（B）28岁女性患者治疗区域内头皮皮脂测量部位，以红点标记。
关于BTX-A治疗雄激素性脱发（AGA）的几项研究表明，头皮皮脂分泌发生改变。Zhang等人报告称，通过向头皮周围肌肉（包括额肌、颞肌、耳周肌和枕肌）肌内注射50U BTX-A，等量分配至至少30个注射点，治疗AGA。他们报告称，25例患者中有19例在3个月时皮脂分泌显著减少，皮脂含量接近健康水平。治疗6个月后，皮脂分泌逐渐恢复至基线状态。Zhou等人通过在额肌、颞肌、耳周肌和枕肌的30个位点肌内注射100U BTX-A治疗AGA患者。患者每3个月接受一次BTX-A治疗，共4次。治疗后，30例患者中有16例报告称，他们在头皮油脂分泌、瘙痒和头皮屑等症状方面表现出中度至显著改善。上述研究将减少皮脂分泌归类为BTX-A治疗AGA的附加益处。皮内注射BTX-A对头皮皮脂分泌的影响此前尚未见报道。在本研究中，我们旨在探讨与皮内注射生理盐水（NS）相比，皮内注射BTX-A在治疗洗发后头皮皮脂分泌调节方面的有效性和安全性。
表1. 患者基线人口统计学特征。
方法
患者
2020年10月至2021年11月，这项多中心、随机、双盲、前瞻性研究招募了25至45岁、抱怨油性头皮和/或头发的中国患者（Fitzpatrick皮肤类型II-IV）。根据洗发后24小时的测量结果，患者的基线头顶头皮皮脂水平超过100μg/cm²。排除标准包括头皮感染或皮肤异常、脂溢性皮炎、AGA、拔毛癖、瘢痕性脱发和斑秃。排除有自身免疫性疾病、神经肌肉疾病、癌症、出血倾向、凝血障碍、糖尿病、高血压、肝炎、免疫功能低下、严重全身性疾病以及对肉毒杆菌素或其任何成分过敏症状或病史的患者。排除易留疤痕、怀孕或哺乳、或在筛选前3个月内接受过头部激光、化学剥皮、软组织填充、中胚层疗法、BTX-A注射或其他手术的患者。排除在筛选前1个月内进行过烫发和/或染发的患者。排除标准还包括过去3个月内使用过全身性皮质类固醇、抗真菌药、异维A酸或口服避孕药。排除过去4周内使用过局部皮质类固醇或抗真菌洗发水或溶液的患者。
图2. 洗发后24、48、72和96小时，（A）1个月随访、（B）3个月随访、（C）4个月随访和（D）6个月随访时的头皮皮脂分泌情况。BTX-A与NS比较，治疗区域：P<0.05；P<0.001。BTX-A与NS比较，未治疗区域：#P<0.05。BTX-A，A型肉毒毒素；NS，生理盐水。
治疗
患者被随机分配到皮内BTX-A注射组或NS注射组。通过随机数表实现随机化。9-11简而言之，在随机数表中随机选择一个数字，然后顺序选择接下来的49个数字。每个选择的数字代表1名入组患者。如果数字为奇数，则患者被随机分配到BTX-A治疗组；如果数字为偶数，则分配到NS治疗组。患者和医生均对治疗情况不知情。
BTX-A治疗
将100U的A型肉毒杆菌素（恒力，兰州生物制品研究所，中国兰州；Botox，Allergan，Westport，爱尔兰）用2.5mL NS稀释，制备成4U/0.1mL的溶液。使用带棉头的涂药器，以鼻子为解剖标志，做出中央发缝。然后确定第一条注射线为中央发缝线，并在此中央线的两侧再分配两条线，每条线相距2cm。每条线分配5个注射位点，总共25个治疗位点。第一个注射位点位于发际线后1至1.5cm处，随后是其他4个注射位点，每个位点相距约2cm（图1A）。患者取卧位，用5%聚维酮碘溶液和酒精棉球清洁头皮3次。头发分开并用发夹固定后，使用34G针头进行皮内注射，针尖朝上。每个位点注射2至3U BTX-A，总剂量为50至65U。无法保证每个点注射的毒素剂量完全相同；剂量可能在预期范围内略有变化：可能是2U、3U或2至3U之间的值（例如，2.5、2.6或2.8U）。基于文献回顾和医生的经验，确定了最低剂量50U和最高剂量65U，因为这是一项探索性研究，且剂量趋于保守。然后用纱布以中等压力按压注射部位10秒，以防止出血。
图3. 一名28岁女性患者接受1次60单位皮内BTX-A治疗，图示为（A）基线、（B）1个月随访、（C）3个月随访、（D）4个月随访和（E）6个月随访。从左至右：洗发后24、48、72和96小时。BTX-A，A型肉毒毒素。
生理盐水（NS）治疗
注射部位和方法与肉毒杆菌素A（BTX-A）组相同。对于每个部位，皮内注射0.05至0.075毫升生理盐水，总注射量为1.25至1.875毫升。两组患者均被告知在24小时内避免洗发或使用护发产品。
图4. 一名26岁女性患者接受1次1.6毫升皮内NS治疗，图示为（A）基线、（B）1个月随访、（C）3个月随访、（D）4个月随访和（E）6个月随访。从左至右：洗发后24、48、72和96小时。NS，生理盐水。
随访与评估
在治疗前、治疗后1、3、4和6个月时，拍摄头皮和治疗区域头发的标准化数字照片。随访期间不允许进行补打。患者被要求保持发型和护发习惯一致，包括洗发频率（每周3-4次），并在随访期间避免烫发和/或染发。
禁止使用描述为“深层清洁”、“净化”、“去屑”或“针对油性头发”的护发产品。此外，患者被要求不要使用含有水杨酸、茶树油、酮康唑、吡罗克酮乙醇胺或1%吡硫锌的护发产品。随访期间，患者不得接受任何局部或全身性控油治疗。
头皮皮脂测量
结果
基线人口统计学特征
共50名中国患者（49名女性和1名男性），年龄26至43岁（均值，35.1[3.5]岁），被纳入研究。随访时间范围为6至7.5个月（均值，6.4[0.4]个月）。49例患者完成了所有随访；NS治疗组中1例患者因疗效不足而退出。
BTX-A治疗组的平均年龄为35.2[3.6]岁（范围，27-43岁）。NS治疗组的平均年龄为34.9[3.5]岁（范围，26-42岁）。患者的基线特征列于表1。
表2. 患者意见。
临床结果
头皮皮脂产生
对于治疗区域，与NS相比，皮内BTX-A治疗在治疗后1个月和3个月的随访中，显著减少了洗发后24、48和72小时的头皮皮脂分泌（P<0.05）。BTX-A组在洗发后96小时的皮脂分泌较低，但无统计学显著性。在4个月和6个月的随访中，两组之间无显著差异。
对于未治疗区域，根据Sebumeter测量，BTX-A治疗组在治疗后4个月和6个月的随访中，洗发后96小时和72小时的头皮皮脂分别较高（P<0.05）。在其他随访中，两组之间无显著差异。此外，在所有随访的4个洗发后时间点，未治疗区域的皮脂产生显著低于治疗区域（图2-4）。
患者满意度评分及评论
在肉毒杆菌素A（BTX-A）治疗组和生理盐水（NS）治疗组中，患者的平均满意度评分分别为2[0.5]和0.6[0.8]（P=0.000）（图5A）。值得注意的是，根据患者的评论，BTX-A治疗组中有14例（56%）患者报告“洗发后油脂再生推迟1-2天”，而NS治疗组中仅有2例（8.3%）患者报告此情况（P=0.000）。BTX-A治疗组中有11例（44%）患者提到“头皮瘙痒减轻”，相比之下，NS治疗组中只有2例（8.3%）患者提及（P=0.005）。此外，BTX-A治疗组中有7例（28%）患者报告“脱发减少”，13例（52%）患者提到“疗效持续时间不够长”（表2）。
表3. 治疗相关不良事件及发生率。
并发症/不良事件
BTX-A治疗组和NS治疗组的平均疼痛视觉模拟评分为4.3[0.7]和4[0.8]，分别（P=0.2）（图5B）。两组中与治疗相关的不良事件（AEs）列于表3。BTX-A治疗组中有7例（28%）患者出现头晕，而NS治疗组中有2例（8.3%）（P=0.138）。BTX-A治疗组中有6例（24%）患者出现失眠，相比之下，NS治疗组中有3例（12.5%）（P=0.463）。BTX-A治疗组中有5例（20%）患者报告瘙痒，而NS治疗组中有7例（29.2%）（P=0.456）。BTX-A治疗组中有4例（16%）患者报告毛囊炎，而NS治疗组中有6例（25%）（P=0.496）。头皮紧绷感（n=10, 40%）和耳鸣（n=1, 4%）仅出现在BTX-A治疗组中。总体而言，不良事件为轻度/中度，并采用保守治疗管理。在研究期间未观察到炎症后色素沉着、感染和瘢痕形成。
图5. 条形图显示（A）患者对治疗效果的满意度评分和（B）疼痛视觉模拟评分。*P<0.001。
讨论
先前的研究显示，洗发后头皮油脂再生的过程遵循类似双曲线的动力学，洗发后2至3天时皮脂分泌量最高。与年轻人相比，所有年龄段的老年人皮脂分泌量都较低，且无论种族如何，男性的皮脂分泌量都高于女性。饮食、职业、吸烟、气候、紫外线辐射、污染物、个人卫生和昼夜节律已被确定为影响此过程的因素。头皮皮脂分泌过多会加速油脂再生过程，导致头皮和头发油腻。油腻的头发会逐渐粘在一起，吸附外部污垢和颗粒。过多的皮脂会堵塞毛孔，为细菌和酵母菌提供营养，导致易感个体出现瘙痒、头皮屑、毛囊炎和痤疮。
清洁的头皮和蓬松的头发有助于塑造年轻、得体和健康的形象。与面部油腻可通过化妆品修饰不同，油腻的头皮和头发难以掩盖。频繁洗头可能有助于减轻头皮和头发的油腻感，但也可能导致皮肤敏感或易怒。与油性面部皮肤相比，针对油腻头皮和头发的治疗选择较少。能量设备治疗头皮皮脂排泄的功效仍存在争议，并且在多毛头皮上使用激光似乎困难且受限。 尽管已证明全身治疗（如抗真菌药、异维A酸、螺内酯、草药和口服避孕药）能在不同程度上减少皮脂分泌，但其潜在的不良影响，尤其是长期使用的影响，不容忽视。
基础研究已证实，人体皮肤皮脂腺在体内和体外均表达烟碱型乙酰胆碱受体α7，且乙酰胆碱以剂量依赖性方式增加脂质合成。在具有油性皮肤的健康志愿者中，已发现皮内注射肉毒杆菌素侧皮脂分泌显著减少。 对于油性头皮患者，皮内注射肉毒杆菌素似乎是一个可行的选择。
据我们所知，这是首项探索皮内注射BTX-A对头皮皮脂分泌和洗发后油脂再生过程影响的研究。
对头皮和头发油腻程度的自我感知高度主观且差异很大。尽管已完成了几项研究，但“油性头皮”的皮脂测量参考值仍未确定。 先前的研究表明，肉毒杆菌素有效减少了油性皮肤组的皮脂分泌和毛孔大小，但对干性至正常皮肤组没有影响。 我们排除了年龄超过45岁且洗发后24小时头皮皮脂<100μg/cm²的受试者。考虑到这是一种探索性治疗，我们选择了头顶头皮作为治疗区域，而非整个头皮。另一考虑因素是头顶头皮和头发的油腻程度最为明显，因此对个人形象影响最大。出于安全考虑，选择了相对保守的毒素剂量（50-65U）。
高阶注射交流群
Min等人报告，额头上的皮脂分泌与距BTX-A注射点的距离呈正相关。BTX-A肌肉注射显著减少了注射部位的皮脂分泌，但增加了半径为2.5cm的周围皮肤的皮脂分泌。他们推测，注射点周围的皮脂梯度是由于人体皮肤皮脂控制的补偿机制所致。1 然而，头皮皮脂测量的准确性无法与无毛皮肤相比。此外，定期梳头可能导致头皮皮脂重新分布。在本研究中，我们测量了治疗区域内外的位点，以全面评估头皮皮脂分泌。此外，与之前仅在洗发后一个时间点测量皮脂分泌的研究不同， 我们跟踪和评估了一系列时间点，这使我们能够评估BTX-A对整个油脂再生过程的影响。
与先前的研究结果一致，洗发后的油脂再生过程呈现类似双曲线的斜率。 根据我们的观察，在1个月和3个月的随访中，皮内注射BTX-A通过减少洗发后24、48和72小时的皮脂分泌，显著影响了油脂再生过程的整体动力学。这一发现与患者评论相符，即BTX-A治疗“推迟了洗发后油脂再生1-2天”。我们认为这些结果具有临床意义，因为大多数人，尤其是脂溢性头皮患者，倾向于每72或96小时以上洗头一次。
根据未处理区域的皮脂测量结果，在4个月和6个月的随访中，BTX-A治疗组在洗发后96小时和72小时的头皮皮脂含量均高于对照组。然而，这是否由于BTX-A治疗或是皮脂分泌的代偿机制所致，尚需进一步研究。此外，鉴于研究者和患者均未观察到或报告两组间未处理区域的任何差异，“可感知油腻”的皮脂分泌阈值仍有待确定。值得注意的是，在随访期间，两组的未处理区域（侧头皮）的皮脂分泌量均明显低于处理区域（头顶头皮）。区域皮脂分泌的变化证实，仅需对头顶头皮而非整个头皮进行毒素干预。毒素效果的维持时间似乎与注射技术有关。Jun等人在一项双盲、半脸、初步研究中比较了BTX-A皮内注射和肌内注射对前额皱纹的效果，并观察到肌内注射侧的效果持续时间略长。Wanitphakdeedecha等人记录到，肉毒杆菌素A（abobotulinumtoxinA）皮内注射的面部提升效果在治疗后可持续长达3个月。Min等人报告，在前额皱纹进行BTX-A肌内注射治疗后，皮脂分泌的改变在16周随访时恢复到正常水平。1我们的研究与这些先前发现一致，表明在4个月随访时皮脂恢复到基线水平。
BTX-A调节头皮皮脂的机制可能涉及多个方面。主要机制是毒素干扰自主神经末梢与皮脂腺之间的胆碱能传递。由于富含胆碱能受体的皮脂腺细胞较多，油性皮肤可能比正常皮肤更易受胆碱能调节的影响。其次，皮内肉毒杆菌素可能通过其对竖毛肌的神经调节作用减少皮脂分泌，而竖毛肌的收缩是皮脂排泄所必需的。第三，毒素可能影响局部激素平衡。雄激素是控制皮脂腺发育和皮脂分泌的主要因素。一些研究表明，在头皮周围肌肉注射BTX-A可显著减少头皮油脂分泌。毒素使肌肉放松，减少对穿透血管的压力，并增加血流量和氧浓度。在高浓度氧的作用下，更多的睾酮转化为雌二醇，导致油脂分泌减少，进而导致脱发。第四，患者对油腻感减少的感知可能部分归因于BTX-A对汗腺活动的抑制。最后，患者对“瘙痒减轻”和“头皮屑减少”的感知可能与头皮微生物组的改变有关。临床结果表明，头皮皮脂分泌可能受到多种因素之间复杂相互作用的调节。需要更多研究来阐明这些机制。
先前的研究表明，皮脂排泄受多种因素影响，包括种族、遗传、性别、年龄、气候变化和妊娠。Pouradier等人发现，由于不同种族的皮脂分泌水平和头皮卫生习惯不同，因此存在数量差异。头皮重新油腻的过程在数天内呈现类双曲线动力学。收集的皮脂量因种族而异。洗发后2至3天，皮脂量最高的是非裔美国人，其次是高加索裔美国人、日本人、中国人、泰国人、高加索裔欧洲人和印度人。中国人群的头皮皮脂水平在各民族中居中。本研究中使用的肉毒杆菌素剂量范围是在回顾先前研究（包括Pouradier等人的研究）后确定的。我们假设，由于本研究相对保守且产生了中度的头皮皮脂分泌调节，因此当前研究中毒素对头皮皮脂分泌的积极影响可能不能简单地推广到其他情况。由于本研究中仅纳入1名男性受试者，因此我们未进行性别变异性分析。我们推测，男性受试者不太愿意参与本研究的一个主要原因是，对他们而言洗头可能更容易且耗时更少。男性受试者，尤其是油性头皮的男性，可能通过频繁洗头来减轻头皮油腻感。不论种族如何，男性的皮脂分泌量均高于女性。因此，有必要进行更大规模的研究，纳入更多男性受试者。
总体而言，头皮皮内BTX-A治疗耐受性良好。我们注意到，头皮紧绷和头晕是BTX-A治疗组中最常见的两种并发症，推测这与毒素作用有关。基于疗效和安全性特征，可使用更高剂量的毒素。如何在毒素剂量、临床疗效和并发症风险之间保持平衡值得进一步研究。本研究中未使用局部麻醉，因为大多数患者将头皮皮内毒素注射相关的疼痛评为中度且可耐受。对于疼痛敏感个体，我们建议使用冰袋或振动麻醉。
本研究存在几个值得进一步探索的局限性。由于仅使用1种毒素剂量、1次治疗会话，且仅探索了有限的头皮区域，因此更高剂量、重复治疗以及扩展区域治疗的疗效和安全性需要进一步研究。鉴于样本量有限且主要为女性患者，更大规模的研究组以及纳入更多男性受试者将非常理想。此外，本研究中的受试者年龄相对年轻，因此毒素在更多年龄组中的应用也值得研究。
Min P, Xi W, Grassetti L, et al. Sebum production alterationafter botulinum toxin type A injections for the treatment offorehead rhytides: a prospective randomized double-blinddose-comparative clinical investigation. Aesthet Surg J.2015;35(5):600-610. doi:10.1093/asj/sju1502. Shuo L, Ting Y, KeLun W, et al. Efficacy and possible mechanisms of botulinum toxin treatment of oily skin. J CosmetDermatol. 2019;18(2):451-457. doi:10.1111/jocd.128663. Shah AR. Use of intradermal botulinum toxin to reduce sebum production and facial pore size. J Drugs Dermatol.2008;9(7):847-850.
