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肉毒杆菌毒素(BoNT)通过抑制神经肌肉接头的乙酰胆碱分泌而引起暂时性的化学神经支配。这一机制会导致横纹肌的肌肉麻痹和萎缩。BoNT目前不仅用于疾病领域，如膀胱功能障碍、慢性偏头痛、上肢痉挛、颈椎肌张力障碍、原发性腋窝多汗症、眼睑痉挛和斜视，还用于各种神经肌肉疾病的超适应症治疗。
使用BoNT治疗咬肌肥大于1994年首次被引入到整形外科领域。迄今为止依然是一种比有创手术治疗更安全、更简单的方法，因此在临床上被广泛应用。既往有关BoNT在咬肌肥大治疗中应用的有效性已通过摄影、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、三维(3D)成像、超声检查等研究测量获得证实，研究均发现BoNT注射会导致咬肌萎缩，从而导致下面部的体积减小。
BoNT通常被认为只影响肌肉组织，但既往有研究证实其对其他组织存在影响。Tsai等报道成年大鼠单侧注射BoNT后下颌骨皮质厚度、小梁厚度和骨矿物质含量下降；Rafferty等人报道成年兔在单侧咬肌中注射BoNT后髁突骨丢失；Kun-Darbois等报道了成年大鼠单侧咬肌和颞肌注射BoNT后的牙槽骨和髁突骨丢失。
研究推测，BoNT注射可通过扩散到邻近组织，从而导致从皮肤表面到咬肌(S-M)的厚度发生变化。韩国延世大学学者Park等对该问题进行了研究，目的是测量BoNT注射后的S-M和咬肌厚度变化差异，已确定S-M厚度是否发生变化。
本研究为前瞻性研究，共纳入20名年龄20-40岁(平均年龄29.8岁)之间年轻患者，随机分为2组：实验组(10例)进行BoNT注射、对照组(10例/3例失访退出)进行等量生理盐水注射。研究使用的BoNT产品为Meditoxin(Medytox，韩国)，复溶浓度为50U/mL(100 U在2mL无菌生理盐水中)，应用1mL注射器和29g½英寸长的针头分别于双侧咬肌注射25 U，注射点位为咬肌中间三分之一的中心、两注射点间隔1cm(图1)。
(图1)BoNT注射位点以蓝色标注显示
超声检查部位以耳垂与口角连线为参考，自咬肌前缘至后缘垂直皮肤表面进行，厚度定义为垂直于下颌骨升支的皮肤表面与肌肉表面间最大距离(S-M)。
(图)28岁男性照片，超声检查参考线为从口角(Cheilion)至耳垂(Obi)连线
测量分别在两种情况下进行(图3)：(A)牙齿未咬紧，咬肌处于生理性休息状态；(B)牙齿咬紧，咬肌处于最大收缩状态。研究期间在注射前和注射后4、8、12周进行超声测量S-M和咬肌厚度。测量数据分析使用SPSS软件进行。
(图3A)在休息状态下获得的超声图像，箭头表示S-M和咬肌(M)的厚度
(图3B)在最大收缩时获得的超声图像，箭头表示S-M和咬肌(M)的厚度
休息时咬肌厚度持续下降(注射前14.19±2.13mm、4周12.51 ± 3.23mm、4周11.76 ± 2.67mm、12周11.27 ± 2.85mm总减少2.92mm)，最大收缩(注射前16.58±2.17mm、4周14.04 ± 3.48mm、8周13.72 ± 2.87mm、12周13.24 ± 2.97mm总减少3.34mm）。
表1列出了休息时S-M和咬肌厚度的变化。S-M厚度随时间变化(P = 0.063)和组间变化(P = 0.392)，时间与组间无显著交互作用(P = 0.823)。相比之下，时间与咬肌组之间的厚度有显著的交互作用(P = 0.024)，与对照组相比，实验组的咬肌厚度大幅减少(图4)。
(表1)Con，对照组，Exp，实验组；M，咬肌厚度(mm)；S-M，皮肤表面至咬肌表面厚度(mm)。
(图4)休息时的平均S-M和咬肌厚度:Exp，实验组；Con，对照组。
表2列出了S-M和咬肌厚度在最大收缩状态下随时间和组间的差异。S-M厚度随时间变化(P = 0.166)和组间变化(P=0.259)，时间与组间无显著交互作用（P = 0.115）。相比之下，时间与实验组咬肌厚度有显著的交互作用(P = 0.025)，与对照组相比，实验组的厚度大幅减少(图5)。
(表2)Con，对照组，Exp，实验组；M，咬肌厚度(mm)；S-M，皮肤表面至咬肌表面厚度(mm)。
(图5)最大收缩时的平均S-M和咬肌厚度
因畸形、功能紊乱或饮食习惯等原因导致的咬肌肥大是下面部宽大的主要原因。据报道，韩国人下颌角咬肌最大厚度男性为27.77 mm，女性为25.79 mm。既往通过手术方式减少咬肌体积的方法因术后副反应相关限制、在20世纪90年代后逐渐被BoNT注射取代。既往的研究通过摄影、CT、MRI、3D成像和超声来检测变化已证实BoNT注射可以有效缩小咬肌大小。
CT、MRI和超声检查也可用于测量S-M的厚度。重复的CT测量风险是增加患者对电离辐射的暴露程度；MRI检查的临床限制主要是价格昂贵。在临床诊疗中，超声检查因其快速、简单、无害而受到青睐。既往研究提示，当咬肌从起点到插入点分为5个切片时，其中间区域最厚，使用MRI和超声测量咬肌之间的强相关性，显示咬肌中部之间的相关性最强。
BoNT注射也可以由于药物扩散而直接影响咬肌以外的邻近组织，也可以通过减弱咀嚼力间接影响S-M的厚度。S-M层由表皮、真皮层和皮下组织组成。皮下组织主要由脂肪组织组成，与体重密切相关。
Suh等人使用CT测量S-M厚度时发现，女性(77.37±1.93mm)明显大于男性(6.15±2.90mm)，这可能与男性和女性的体脂差异有关。在本研究中，注射前休息状态下的平均皮下组织厚度为5.63 mm，最大厚度为8.04 mm。因此，当注射BoNT时，针头需要超过8 mm才能抵达咬肌肌腹，因此建议使用29g½英寸长的针。
实验动物的研究发现，在目标靶肌肉注射5-10U的BoNT，可以在距离注射部位4.5cm处检测到生物活性，说明肌肉筋膜没有成为毒素扩散的屏障；并且剂量为10U时毒素的生物效应扩散到了非目标肌肉所在的邻近筋膜平面。然而，S-M层中不存在肌肉，因此即使BoNT扩散到这一层，也可能不会产生任何直接作用。
在本研究中，BoNT注射前的平均S-M厚度在休息状态时为5.63 mm，在咬肌最大收缩时为4.80 mm。与休息状态相比，最大收缩时S-M厚度的减少可能是由于咬肌收缩或拉伸时肌肉压迫皮下组织。研究没有发现咬肌厚度和S-M厚度的变化之间有统计学意义的关系。
综上所述，本研究测量了BoNT注射前后的S-M和咬肌厚度，并分析了实验组和对照组之间随时间变化的差异。实验组的咬肌厚度随时间的推移而显著减少，而S-M厚度在实验组和对照组之间没有显著差异。因此，可以得出结论，BoNT只影响肌肉，而不影响周围的皮下组织。
1.Gunwoo Park，Young-Chan Choi，Jung-Hee Bae，Seong-Taek Kim. Does Botulinum Toxin Injection into Masseter Muscles Affect Subcutaneous Thickness? Aesthet Surg J. 2018 Feb 17;38(2):192-198. doi: 10.1093/asj/sjx102.
2.Tsai CY, Huang RY, Lee CM, Hsiao WT, Yang LY. Morphologic and bony structural changes in the mandible after a unilateral injection of botulinum neurotoxin in adult rats. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68(5):1081-1087.
3.Rafferty KL, Liu ZJ, Ye W et al. Botulinum toxin in masticatory muscles: short- and long-term effects on muscle, bone, and craniofacial function in adult rabbits. Bone. 2012;50(3):651-662.
4.Kün-Darbois JD, Libouban H, Chappard D. Botulinum toxin in masticatory muscles of the adult rat induces bone loss at the condyle and alveolar regions of the mandible associated with a bone roliferation at a muscle enthesis. Bone. 2015;77:75-82.
5.Suh HW, Kim HS, Ha KY, et al. Anatomical Measurement of the Masseter Muscle and Surface Mapping of the Maximal Thickness Point Using Computed Tomography Analysis. J Korean Soc Plast Reconstr Surg. 2011;38(2):173-181.
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