2024年10月，西安交通大学田中民教授团队在期刊《Biomaterials》（IF：12.8）在线发表题为：Mitochondrial-uncoupling nanomedicine for self-heating and immunometabolism regulation in cancer cells 的高水平研究论文。

论文摘要

开发内源性热疗为解决当前临床外源性热疗技术的挑战提供了一种有前景的策略。本文开发了一种CD44靶向和热响应的纳米载体，用于同时递送2,4-二硝基苯酚和丁香花碱。
目的是诱导内源性高温并调节免疫代谢，最终增强抗肿瘤免疫反应。二硝基苯酚作为线粒体解偶联剂，可以将线粒体内膜的电化学势能转化为热量，促进内源性高温。
同时，丁香花碱不仅能抑制二硝基苯酚引起的过量乳酸流出，还能下调肿瘤细胞糖酵解，从而通过免疫代谢调节缓解免疫抑制和热休克蛋白（HSP）依赖性热抵抗。这种纳米药物内源性热疗和免疫代谢调节的协同作用有可能增强肿瘤免疫原性，重塑肿瘤免疫微环境，并有效抑制癌症三阴性乳腺癌皮下肿瘤和患者来源的类器官的生长。

因此，本研究开发的内源性热疗策略将彻底改变癌症的热疗治疗。

创新点

  1. 开发了一种CD44靶向的、热响应性的纳米载体，用于同时递送2,4-二硝基苯酚（DNP）和Syro。这种纳米载体能够特异性地靶向癌细胞，提高药物在肿瘤部位的积累。
  2. 通过使用DNP作为线粒体解偶联剂，将线粒体内膜的电化学势能转化为热能，实现癌细胞的内源性发热。这种内源性发热策略有望解决传统外源性热疗技术在临床应用中的挑战，如对专业外部设备的依赖和精确温度控制的需求。
  3. Syro不仅抑制了由DNP引起的过度乳酸外排，还下调了肿瘤细胞的糖酵解，从而减轻了免疫抑制和热休克蛋白（HSP）依赖的热抵抗，通过免疫代谢调节增强了抗肿瘤免疫反应。
  4. 该研究在三阴性乳腺癌模型中展示了这种纳米药物的协同效应，能够有效抑制皮下肿瘤和患者来源的类器官的生长，这为TNBC的治疗提供了新的策略。
  5. 包括了对纳米药物生物安全性的全面评估，包括体内外的生物相容性和代谢组学分析，证明了HPDS NP在体内外均显示出良好的生物安全性，为其潜在的临床应用提供了支持。

文献精读

Q1：这种纳米药物是如何实现对癌细胞的特异性靶向的？

A：这种纳米药物通过表面修饰的透明质酸（HA）实现对癌细胞的特异性靶向。HA能够识别并结合到癌细胞表面过表达的CD44受体，从而提高药物在肿瘤部位的积累，并减少对正常组织的损害。

Q2：内源性发热策略如何增强抗肿瘤免疫反应？

A：内源性发热策略通过DNP作为线粒体解偶联剂，将线粒体内膜的电化学势能转化为热能，使癌细胞内产生热量，从而引起内源性发热。这种发热能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增加肿瘤细胞的免疫原性，促进免疫细胞的浸润，从而增强抗肿瘤免疫反应。

Q3：研究中提到的免疫代谢调节是如何实现的？

A：免疫代谢调节是通过联合使用DNP和Syro实现的。DNP通过解偶联线粒体增加细胞内乳酸的产生，而Syro作为MCT-4的抑制剂，阻止了乳酸的外排，导致细胞内乳酸积累。这种乳酸的积累不仅抑制了肿瘤细胞的糖酵解，还通过下调HSPs的表达来克服热抵抗，从而调节免疫代谢，减轻免疫抑制，增强了抗肿瘤免疫反应。

【乳腺癌类器官】西安交通大学田中民教授发文：线粒体解偶联纳米药物对癌症细胞自热和免疫代谢的调节作用

结果图

  

  

  

  

  

  

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