在皮肤科诊室里，“湿疹”是最常被提及的诊断之一。它困扰着无数患者，带来难忍的瘙痒和反复的红疹。然而，“湿疹”这个看似简单的词，背后却隐藏着复杂的历史演变、形态学特征、免疫机制以及与其他疾病的微妙关联。
日本学者Yoshiki Tokura教授及其团队在2025年的《Journal of Dermatology》上发表的重要综述《What is “eczema”?》，为我们系统性地梳理了湿疹的“前世今生”与“内在乾坤”。本文将带您深入解读这篇综述，揭开湿疹的神秘面纱（见图1）。
图1 文章标题及作者信息
一、 定义与历史：从“沸腾溢出”到现代认知
词源与起源： “Eczema”一词源自古希腊语“ekzein”，意为“沸腾溢出”或“爆发”。这个生动的描述最早指向的是急性、渗出明显的皮疹（类似严重晒伤）。早在3000多年前的古埃及埃伯斯纸草文稿中，就有类似皮肤问题的记载。古希腊医学之父希波克拉底（约公元前400年）也曾探讨过类似湿疹的皮肤问题。现代医学中“湿疹”一词则正式确立于1817年。
与“皮炎”的纠缠： 在临床实践中，“湿疹”（eczema）和“皮炎”（dermatitis）常常被当作同义词使用，都指代一种多形性（多种皮损形态并存）的皮肤炎症，急性期通常表现为红斑、水疱和瘙痒。这种混用尤其体现在“特应性皮炎”（Atopic Dermatitis, AD）或“特应性湿疹”（Atopic Eczema）的命名上。研究发现，“特应性皮炎”一词在20世纪70年代末之前很少使用，之后逐渐流行并超过了“特应性湿疹”。通常，“湿疹”更多用于描述皮肤特征（如儿童湿疹、屈侧湿疹、婴儿湿疹、汗疱疹、钱币状湿疹），而“皮炎”则更常用于疾病名称（如接触性皮炎、脂溢性皮炎）。这种术语的不统一反映了疾病认识的复杂性。
二、 湿疹的核心特征：“湿疹三角”与多形性
湿疹之所以独特，在于其三大核心的临床形态学特征：
多发性点状病灶 (Multiple-pinpoint condition)： 湿疹皮损并非一片均匀的红斑，而是由无数细小的点状病灶组成，每个点都可能独立发展成丘疹、水疱等原发疹。
多形性 (Polymorphism)： 这是湿疹最显著的特征。在同一片皮损区域内，多种不同形态的皮疹同时并存，如红斑、丘疹、浆液性丘疹（顶部有小水疱或渗液的丘疹）、水疱、脓疱、鳞屑、结痂（见图2a）。这种“五花八门”的景象是湿疹区别于银屑病（边界清晰的红斑伴厚层银白色鳞屑，见图2b）和扁平苔藓（紫红色多角形丘疹，见图2c）的关键。
剧烈瘙痒 (Itch)： 瘙痒是湿疹患者最痛苦的症状，其程度通常比银屑病和扁平苔藓更为剧烈。
图2 影响表皮和真皮层的三大主要疾病
“湿疹三角”：理解湿疹动态演变的经典模型
为了形象地描述湿疹（尤其是急性期）的多形性及其动态演变过程，德国/日本皮肤病学体系发展出了重要的概念工具——“湿疹三角”（Eczema triangle）。虽然在美国教材中不常见，但它在德国（如Braun-Falco经典教材）和日本（自1940年引入）的皮肤病学教育中占据重要地位，其源头可追溯至1904年维也纳的Kreibich教科书（见图3）。
图3 湿疹三角区内伴表皮变化的湿疹的渐进演变过程
这个三角模型展示了湿疹皮损（源于单个点状病灶）随时间的典型演变序列：
起点：红斑 (Erythema)；
发展： 红斑 → 丘疹 (Papule) / 浆液性丘疹 (Seropapule) → 水疱 (Vesicle) / 脓疱 (Pustule)；
渗出与结痂： 水疱/脓疱破裂 → 渗出 (Exudate) → 结痂 (Crust)；
结局：
愈合 (Healing)；
慢性化： 苔藓样变 (Lichenification) / 色素沉着 (Hyperpigmentation) / 色素减退 (Depigmentation)。
多形性的双重含义：
同一皮损区域内的不同阶段共存： 这是“湿疹三角”的核心解释。因为每个点状病灶的启动时间不同，所以在一个区域内，有的病灶可能刚出现红斑，有的已形成丘疹，有的变成水疱，有的正在渗出结痂，有的则在消退或增厚变硬（苔藓样变）。这种“不同步”的发展导致了多形态皮疹的混杂（见图4a-c）。
患者个体间的巨大差异： 即使患同一种湿疹性疾病（如特应性皮炎AD），不同患者的皮疹形态、大小、分布和严重程度也存在显著差异（见图5）。例如，AD患者背部的皮疹，有的表现为散在小丘疹/结节（见图5a, b），有的则融合成斑块（见图5c），严重的甚至扩展成红皮病样改变（见图5d）。这种个体差异与皮肤屏障功能、过敏原类型、基因背景（如丝聚蛋白FLG突变）、解剖部位等多种因素有关。
图4 急性湿疹的多形性表现
图5 特应性皮炎患者背部皮损表现出的
个体差异多形性
三、 急性湿疹 vs. 慢性湿疹：不仅仅是时间问题
定义困境： 严格来说，急性湿疹和慢性湿疹应是一个连续的时间进程，慢性由急性演变而来。但在临床实际中，医生往往根据首次就诊时皮损的形态而非确切病程来区分“急性”或“慢性”。
形态学特征：
急性湿疹： 对应“湿疹三角”描述的主体过程。皮损以红斑、水肿、密集的点状丘疹、水疱、糜烂、渗出、结痂为主（见图4），炎症活跃，瘙痒剧烈。组织病理学核心特征是海绵样水肿 (Spongiosis)：表皮细胞间水肿，严重时形成海绵样水疱（见图2d, 见图6）。
慢性湿疹： 急性期的水疱、渗出等表现消退。取而代之的是因反复搔抓和慢性炎症导致的皮肤增厚、粗糙、皮纹加深，称为苔藓样变 (Lichenification)（见图7a, b），例如颈部苔藓样变特称为Vidal苔藓（见图7b）。过度搔抓还可形成大的苔藓样结节（见图7c）。在手掌、足底等部位，增厚粗糙的皮肤容易出现皲裂 (Fissures)（见图7d）。色素沉着是另一常见慢性表现，如AD患者的“脏脖子”（见图7e）。部分患者也可能出现色素减退（见图7f），AD患者中约15%可发生，有时需与白癜风鉴别。
图6 急性湿疹中海绵水肿的病理组织学表现
及发病机制
图7 慢性湿疹的多态性
四、 湿疹的分类：错综复杂的谱系
湿疹并非一个单一的疾病，而是一个包含多种病因和表现的疾病谱系。其分类方法多样，常相互重叠（表1），反映了其复杂性：
表1 湿疹的分类
1、明确病因和发病机制 (Clear causes and etiologies):
接触性皮炎 (Contact dermatitis)：刺激性 (Irritant)、变应性 (Allergic)
光接触性皮炎 (Photocontact dermatitis)：光毒性 (Phototoxic)、光变应性 (Photoallergic)
特应性皮炎 (Atopic dermatitis, AD)
乏脂性湿疹 (Asteatotic eczema)
淤积性皮炎 (Stasis dermatitis)
2、临床病程 (Clinical course):
急性湿疹 (Acute eczema)
慢性湿疹 (Chronic eczema)
3、好发部位 (Body sites):
手部湿疹 (Hand eczema)
尿布皮炎 (Diaper dermatitis)
4、特定类型湿疹 (Specified eczema):
钱币状湿疹 (Nummular eczema)
自身敏感性皮炎 (Autosensitization dermatitis)
系统性接触性皮炎 (Systemic contact dermatitis)
脂溢性皮炎 (Seborrhoeic dermatitis)
5、遗传性皮肤病 (Genodermatosis):
Netherton综合征
B型剥脱性皮肤综合征
SAM综合征
NISCH综合征
Wiskott-Aldrich综合征
高IgE综合征
特应性皮炎 (AD) 的分类困境：
AD是湿疹谱系中的核心疾病，也是最难精准分类的。它横跨多个分类维度：
病因： 通常归为“明确病因”（免疫异常、屏障缺陷），但其病因复杂且个体差异大。
病程： 同时包含急性（渗出性湿疹）和慢性（苔藓样变）表现。
部位： 手部湿疹常是AD的一部分。
特定类型： AD患者可因虫咬等诱发钱币状湿疹。
遗传： 部分AD患者存在FLG基因突变导致屏障缺陷，但并非所有患者都有（如仅约1/4日本AD患者），且其他基因和环境因素也重要，故不完全属于“遗传性皮肤病”。而Netherton综合征（SPINK5基因突变）则明确属于遗传病，表现为AD样皮损。
这种“跨界”特性凸显了湿疹性疾病分类的内在挑战。现代研究通过“内型”(Endotype)分析（如基于FLG突变状态、免疫表型Th2/Th17/Th22偏倚、发病年龄、地域差异等），更深入地理解AD的异质性，为精准治疗提供依据。
五、 相关及需鉴别的皮肤疾病
湿疹的“多形性”使其需要与多种形态相似的疾病鉴别：
1、汗疱疹 (Dyshidrotic eczema) vs. 掌跖脓疱病 (Palmoplantar pustulosis, PPP)：
两者都好发于掌跖，早期均可出现水疱。
鉴别要点：
组织病理： 汗疱疹是海绵样水疱（见图6），PPP是中性粒细胞性微脓肿（仅见于脓疱-水疱或未成熟脓疱）。
生化： 汗疱疹表皮角质形成细胞富含透明质酸（促进海绵水肿形成）。
免疫： PPP患者外周血中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)、IL-8、IL-22升高，类似银屑病免疫特征。PPP常被归类为掌跖脓疱型银屑病的一种形式，部分患者同时有斑块状银屑病。而汗疱疹发病机制与之不同。
2、慢性多形性痒疹 (Prurigo chronica multiformis)：
该名称在日本较常用。皮损为相对较大（但小于结节性痒疹）的丘疹，好发于腹部，也可累及躯干四肢其他部位。
皮疹中可混杂湿疹样改变。
常伴有皮肤划痕症阳性，提示背景存在荨麻疹。认为搔抓风团导致了痒疹和湿疹，共同形成此病。
3、丘疹性红皮病 (Papuloerythroderma, Ofuji病)：
最初描述为多发坚实丘疹，逐渐融合成红皮病，曾认为与内脏肿瘤相关。
现知可为皮肤T细胞淋巴瘤的表现，或为一种药疹。
药疹诱发者，停药后皮疹可能不完全消退。部分患者先有湿疹样皮疹，服药后加重演变为丘疹性红皮病。
研究发现患者外周血Th2细胞显著增多，淋巴细胞转化试验阳性而斑贴试验阴性，提示Th2细胞介导。皮肤T细胞淋巴瘤相关的丘疹性红皮病也显示Th2偏移。
4、湿疹样疹 (Eczematide / Eczematid)：
源于法语皮肤病学，特征不明确。指瘙痒性皮肤病，表现为边界不清的红斑伴糠秕状鳞屑。
需与玫瑰糠疹、苔藓样糠疹（急/慢性）、斑片状副银屑病、脂溢性皮炎鉴别。
可能与感染或自身致敏有关。Doucas-Kapetanakis描述的湿疹样紫癜被认为是慢性色素性紫癜的一种亚型。
六、 湿疹的发病机制：从细胞浸润到组织改变
1、组织病理学基础：
急性湿疹： 表皮海绵样水肿（细胞间水肿），严重时形成海绵样水疱（见图2d, 图6）。真皮浅层血管周围T细胞浸润。这与银屑病（表皮突延长、角化不全、Munro微脓肿，见图2e）和扁平苔藛（角化过度伴颗粒层增厚、真表皮交界处带状淋巴细胞浸润、基底细胞液化变性伴胶样小体，见图2f）显著不同。
慢性湿疹： 表皮棘层增厚 (Acanthosis)，真皮纤维化 (Fibrosis)，持续性（但较急性期轻）淋巴细胞浸润，以及炎症后色素沉着（表皮黑素增多和真皮噬黑素细胞形成）。
2、免疫细胞大军：T细胞与固有淋巴样细胞(ILCs)
湿疹皮损中存在复杂的免疫细胞浸润，形成不同类型的炎症反应：
Th1/Tc1细胞： 分泌IFN-γ, IL-2 → 介导1型免疫/炎症。
Th2/Tc2细胞： 分泌IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-31 → 介导2型免疫/炎症 (AD的核心机制，见图8b)。
Th17/Tc17细胞 & Th22/Tc22细胞： 分泌IL-17A/F, IL-22 → 介导3型免疫/炎症 (在银屑病中关键，在湿疹中起辅助/调节作用)。
固有淋巴样细胞 (ILCs)： 无T细胞受体，分为ILC1, ILC2, ILC3，分别类似Th1, Th2, Th17的功能。ILC2在AD中至关重要（见图8b），可被表皮角质形成细胞释放的警报素（TSLP, IL-33, IL-25）直接激活，大量产生IL-13、IL-5、IL-4、IL-31。
不同湿疹的免疫特征：
接触性皮炎： 以1型免疫为主（Th1/Tc1），伴有3型免疫参与（Th17/Tc17），ILC1占优，ILC2起调节作用（见图8a）。
特应性皮炎 (AD)： 经典2型免疫（Th2, ILC2是核心效应细胞，产生大量IL-4, IL-13），常伴有3型免疫参与（Th17, Tc22）（见图8b）。AD内型不同，免疫偏倚也不同：外源性、欧美型、早发型AD以2型为主；内源性、亚洲型、晚发型AD则常混合1型和/或3型炎症。
图8 湿疹中的T细胞和ILC群体
3、急性湿疹核心：海绵样水肿的形成机制
海绵样水肿的发生涉及：
透明质酸 (Hyaluronic acid) 积聚： 具有强大的保水能力。IFN-γ (1型) 和 IL-4/IL-13 (2型) 都能刺激角质形成细胞增加透明质酸产生。
E-钙粘蛋白 (E-cadherin) 表达下降： 破坏角质形成细胞间的粘附连接。同样被IFN-γ和IL-4/IL-13下调。
半乳糖凝集素-7 (Galectin-7)： 在AD皮损中高表达。IL-4/IL-13 刺激角质形成细胞释放内源性Galectin-7（可能通过诱导细胞损伤）。释放出的Galectin-7反而能保护细胞免受IL-4/IL-13诱导的细胞间粘附破坏（海绵水肿），形成一种负反馈保护机制。
4、慢性湿疹核心：纤维化与色素沉着
纤维化 (Fibrosis)： 组织重塑的标志。
骨膜蛋白 (Periostin)： 由IL-4/IL-13诱导，在胶原纤维形成、交联和细胞外基质构建中起关键作用。它作用于角质形成细胞产生更多炎症因子，放大和维持2型炎症（在哮喘、AD中均重要）。
骨桥蛋白 (Osteopontin)： 调节过敏反应、炎症细胞迁移、纤维化和血管生成。在肺、肝、心及皮肤（如系统性硬化症、瘢痕疙瘩）纤维化中起作用。
IL-13的核心作用： 通过诱导TGF-β1（转化生长因子β1）的产生（涉及IL-13Rα2信号通路）来驱动纤维化。
色素沉着 (Hyperpigmentation)： 慢性湿疹常见后遗症。
机制一：表皮黑素生成增加 (见图9a)：炎症因子、紫外线等病理刺激→激活黑素细胞内的微眼相关转录因子(MITF)→上调酪氨酸酶等黑素合成酶→黑素生成增加→黑素颗粒转移至角质形成细胞。IFN-γ (1型) 促进黑素生成，IL-4 (2型) 可能抑制，提示不同类型湿疹对色素沉着影响可能不同。
机制二：真皮色素沉积 (见图9b)：炎症过程中，CD8+ T细胞攻击破坏黑素细胞→黑素颗粒释放入真皮浅层→被巨噬细胞吞噬形成噬黑素细胞。此机制在扁平苔藓及其相关苔藓样皮疹中典型，在湿疹（如色素性接触性皮炎）中也可能发生，但程度较轻。
图9 慢性湿疹色素沉着机制
七、 防御意义与前沿视角
1、急慢性湿疹的防御策略：
急性期： 海绵水肿和渗出可能有助于清除穿透皮肤屏障的刺激物或抗原。
慢性期： 表皮增厚（棘层增厚、角化过度）和功能强化构成了新的防御策略。增厚由Th17/Th22细胞产生的IL-22/IL-17驱动。这些细胞因子还刺激角质形成细胞产生抗菌肽（如人β防御素-2, 抗菌肽LL-37），在形态和功能上重建表皮防御。急慢性转变是连续的防御适应过程。在慢性AD、结节性痒疹中也观察到3型炎症参与。
2、天然免疫的关键作用：
化学致敏物激活皮肤天然免疫细胞（朗格汉斯细胞、真皮树突细胞、角质形成细胞），触发氧化和炎症通路，同时激活抗氧化（Nrf2/Keap1）通路进行保护。
ILCs，特别是ILC2在AD中的核心地位： ILC2可直接被表皮警报素（TSLP, IL-33, IL-25）激活，无需特异性抗原。它们产生大量IL-13、IL-5、IL-4、IL-31，是AD发病的关键驱动因素，尤其在非抗原特异性发作中。这解释了为何AD皮损可在无明显抗原暴露下加剧。相比接触性皮炎，天然免疫（尤其是ILC2）在AD中的作用更为突出。
3、湿疹与系统性疾病（共病）：
越来越多的证据表明，湿疹（尤其是严重或慢性者）不仅是皮肤问题，还与多种系统性疾病风险增加相关：
心血管疾病： 研究发现，自我报告的频繁湿疹与日本普通人群冠心病死亡风险增加相关。全身性炎症增强可能是潜在联系机制。
精神健康问题（如抑郁症）： 荟萃分析显示，湿疹患者患抑郁症的风险显著增加。Janus激酶1 (JAK1) 功能获得性突变患者表现为严重湿疹、哮喘、高嗜酸性粒细胞增多症、过敏及自闭症，提示JAK-STAT信号通路可能同时连接过敏性疾病和神经发育障碍，为湿疹与精神状况的关联提供了潜在机制解释。食物过敏（尤其是严重AD儿童）与皮肤屏障破坏的因果关系也被阐明。
4、未来展望：
现代技术如单细胞RNA测序正被用于精确解析湿疹（尤其是严重AD）患者外周血单个核细胞和皮肤浸润免疫细胞的图谱，揭示天然免疫细胞改变和细胞毒性细胞功能受损等细节。这些研究将深化对疾病机制的理解，推动新的靶向治疗（如已应用于AD和痒疹的JAK抑制剂、针对IL-4Rα/IL-13/TSLP/IL-31等的生物制剂）的开发与应用，迈向更精准的湿疹治疗时代。
结语
“湿疹”一词承载着悠久的历史，描述着皮肤科最常见的炎症状态。从经典的“湿疹三角”描绘其多形性演变，到现代免疫学揭示的Th1/Th2/Th17/Tc22/ILC2等复杂细胞网络及其介导的1/2/3型炎症反应；从海绵水肿、纤维化、色素沉着的微观病理改变，到其与掌跖脓疱病、丘疹性红皮病等相关疾病的鉴别，再到与心血管、精神健康等系统共病的关联，这篇综述为我们呈现了一个立体而动态的湿疹世界。随着单细胞测序等前沿技术的应用，对湿疹内型异质性的认识将不断深入，最终为每位患者带来更个体化、更有效的治疗方案，真正实现对这个古老而顽固的皮肤问题的征服。
参考文献：
Tokura, et al. 'What is “eczema”?.' The Journal of Dermatology 52.2 (2025): 192-203.