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近期，中国健康促进与教育协会在成都市开展了“2024 IgA肾病管理’新策略、新理念、新进展’学术交流项目”。会议期间，四川大学华西医院付平教授、陕西省中医医院于小勇教授、四川大学华西医院张凌教授、新疆医科大学第一附属医院李静教授、西安交通大学医学院尹爱萍教授一起对IgA肾病的治疗新策略、新理念、新进展进行了讲述，并有多名国内知名肾脏病专家进行了会后讨论，本文对此内容进行报道，以飨读者。
展望未来——对“因”曙光已现，开启IgA肾病治疗新时代
IgA肾病是全球范围内最常见的肾小球疾病，发病人群多为青中年，进展至肾衰竭的比例高，疾病负担重，尤其中国患者病理表现更为严重。具体表现为：①我国80.8%的IgA肾病患者年龄在14～44岁[1]，美国约50%患者年龄在10～39岁[2]。②英国罕见肾脏疾病国家登记处（RaDaR）研究结果显示，在28种肾脏疾病中，IgA肾病患者发生肾衰竭的比例达60%，死亡比例为8%；从诊断至肾衰竭的中位时间仅10.7年，从诊断至估算肾小球滤过率（eGFR）降至30 mL/min/1.73 m2的中位时间仅为4.0年[3]；IgA肾病诊断后20年内，分别有50%和75%的儿童和成年患者进展至肾衰竭；所有年龄段的大多数IgA肾病患者在诊断后10～15年内进展至肾衰竭[4]。③与其他人群相比，亚裔人群患者（包括中国患者）发生肾衰竭的风险显著增加56%，eGFR减半的风险增加81%[5]。④我国透析数据显示，原发性肾小球疾病是造成血液透析排名的首位病因，占37.7%，而IgA肾病是中国最常见的原发性肾小球疾病[6]，已造成沉重的医疗及社会负担。
IgA肾病在不同进展阶段表现为“两种疾病”过程：即疾病特异性免疫因子（通常为半乳糖缺陷型IgA1 [Gd-IgA1]）介导的原发性免疫性肾病进展和继发于前者所导致的肾单位减少引起的慢性肾脏病进展。考虑到IgA肾病患者在预期寿命内发生肾衰竭的风险高，且疾病晚期肾单位快速减少[7]，因此，IgA肾病的早期诊断及针对特异性免疫因子（Gd-IgA1) 的治疗尤为重要（图1）。然而，实际上大多数IgA肾病患者就诊/确诊较晚，错失了特异性免疫介导阶段的黄金治疗时间，且2021年之前IgA肾病对因治疗药物仍处于空白状态，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南仍以最大化支持治疗为主。
图1. IgA肾病的治疗窗应提前至疾病早期，即特异性免疫因子介导阶段
随着对IgA肾病发病机制的深入了解，其特异性治疗也取得了突破性进展。目前最广为接受的“四重打击”学说中，黏膜免疫异常、B细胞过度活化产生的大量Gd-IgA1即为第一重“打击”，也是IgA肾病的发病源头。随后，Gd-IgA1引起自身免疫抗体的产生并与之形成免疫复合物，在肾小球系膜区沉积诱发炎症反应并激活补体，最终导致肾脏损伤（图2）。基于该学说的研发药物如雨后春笋般涌现，而研发阶段最靠前的是布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®，Nefecon），自2021年起，陆续在美国、欧盟、中国等全球不同国家获批，并推动《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》[8]（下文简称“新版指南（草案）”）更新。新版指南将在今年11月正式发布。
新版指南（草案）指出：IgA肾病治疗时应兼顾两种疾病（图3），对有疾病进展风险的IgA肾病患者进行9个月的布地奈德肠溶胶囊治疗，特别强调，布地奈德肠溶胶囊是迄今为止唯一被证明可以降低致病性IgA（Gd-IgA1）和IgA免疫复合物水平的治疗方法。而对于没有条件获得布地奈德肠溶胶囊治疗的IgA肾病患者，可在接受全面毒性风险评估后，采用短期、减量全身糖皮质激素联合抗生素治疗方案管理炎症，但在新版指南（草案）推荐的剂量下，未被证实其对致病性IgA（Gd-IgA1）或IgA免疫复合物的水平有影响，理想情况下应与布地奈德肠溶胶囊联合使用，而不是作为替代方案[8]。
此外，新版指南（草案）还明确了IgA肾病的治疗时机和目标：①如果IgA肾病患者蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平），有进行性肾功能衰退的风险，所有患者均应开始治疗/额外治疗；②对于具有进行性肾功能衰退风险的IgA肾病患者，其治疗目标是在患者余生中将eGFR下降速率降低到<1 ml/min/1.73 m2/年；尿蛋白排泄量是唯一经验证的有助于指导临床治疗决策的早期生物标志物，应维持<0.5 g/d（或同等水平），更理想的是<0.3 g/d（或同等水平）。
我国北大队列长期随访结果显示IgA肾病患者10年内肾脏存活率仅为60%。肾小球滤过率（GFR）降低和蛋白尿是预测IgA肾病进展最常用的指标，其中蛋白尿的变化较GFR的变化发生得更早[9]，且多项研究均证实蛋白尿水平升高与IgA肾病不良预后显著相关[4，10]，同时，早期蛋白尿缓解与主要肾脏结局（终末期肾病或eGFR下降50%）风险下降相关[11]。因此，美国和欧洲监管机构接受“9个月内蛋白尿变化”作为加速/有条件批准药物的替代终点[12]。
然而，来自美国国家肾脏基金会（NKF）与美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）的观点认为，蛋白尿主要是衡量肾小球毛细血管壁对大分子渗透性的指标，在许多慢性肾脏病（CKD）的发病过程中，蛋白尿的产生受多种因素影响，不同病因的CKD进展速度与蛋白尿之间的关系并不相同，且蛋白尿增加并不一定会发展至肾衰竭，而肾小球滤过功能丢失却反而会引起蛋白尿减少，因而蛋白尿作为临床试验替代终点的价值存在争议[9]。一项针对IgA肾病的荟萃分析[13]纳入包括TESTING、STOP-IgAN研究在内的13项随对照试验（RCTs）（n=1299），旨在评估1年蛋白尿减少和1年eGFR斜率作为疾病进展的早期替代终点的可行性。结果显示，eGFR斜率独立于蛋白尿，可有效预测IgA肾病患者的临床结局，而蛋白尿不能独立于eGFR斜率预测临床结局（图4）。这表明，尽管IgA肾病患者蛋白尿减少是一个重要的治疗目标，但在考虑干预措施对eGFR的影响时，1年蛋白尿减少与疾病进展之间的关系并不明显，药物的完全获批必须进行长期试验以确认eGFR的获益。
图4. eGFR斜率可独立预测lgA肾病的长期临床结局
eGFR下降斜率越大，肾衰竭风险越高，肾脏存活率越低。研究发现[14]，超过2年的GFR总斜率与临床终点治疗效果的相关性较强，GFR 2年总斜率与3年总斜率预测肾小球疾病临床结局的有效性相当，所以建议2年eGFR获益是临床药物获批的条件。目前正在进行或已完成的IgA肾病治疗药物研究中，仅布地奈德肠溶胶囊是唯一通过对因治疗，达到2年eGFR获益从而获得FDA完全批准，成为IgA肾病患者保护肾功能的首选药物。因此，为了实现eGFR年下降率＜1 mL/min/1.73 m2/年的理想管理目标，我们需要尽早诊断患者，在低蛋白尿时积极干预、尽早使用对因治疗药物等措施以达到eGFR斜率稳定的目标，从而延缓肾病进展，提高患者生活质量。
放眼全球——布地奈德肠溶胶囊开创对因治疗，引领IgA肾病治疗新进展
黏膜B细胞，特别是肠道黏膜B细胞活化诱导产生Gd-IgA1是IgA肾病发病的源头。布地奈德肠溶胶囊采用迟释和缓释的双重创新制剂工艺，靶向、持续、稳定释放有效成分至回肠末端派尔集合淋巴结，通过调节B细胞数量和活性，治疗9个月显著降低循环中Gd-IgA1水平达34%[15]；治疗3个月（P=0.0055）、6个月（P=0.047）和9个月（P=0.0169）时，血清IgA免疫复合物水平均明显降低[16]（图5），直击IgA肾病病因，成为首个对因治疗药物。有趣的是，布地奈德肠溶胶囊还可以降低循环B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）水平[17]，而BAFF和APRIL对B细胞和浆细胞的存活、增殖和IgA的产生起到重要作用。
图5. 布地奈德肠溶胶囊靶向回肠末端派尔集合淋巴结，调节B细胞活性
自NeflgArd Ⅲ期研究公布以来，布地奈德肠溶胶囊突破性循证证据不断涌现，并陆续在国际肾脏病大会进行展示并交流（图6）。具体来说，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月停药15个月可显著延缓eGFR下降速度，减少中国患者66%的肾功能恶化[18]；可使IgA肾病患者发生肾衰竭的时间延缓12.8年[19]；相比肾活检4年以上，肾活检诊断4年内、eGFR>60 mL/min/1.73 m2的IgA肾病患者，使用布地奈德肠溶胶囊治疗3个月发现eGFR获益更大[20]；对于基线尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.8 g/g的患者，其治疗可实现eGFR年下降率＜1 mL/min/1.73 m2/年[21]；耐受性良好，对患者生活质量无影响[22]。此外，临床实践结果表明，布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病患者均可实现明显获益。
大咖说：IgA肾病对因治疗时代已至，
布地奈德肠溶胶囊的使用刻不容缓
讨论环节，在于小勇教授的主持下，刘立军教授、刘宏宝教授、苟慎菊教授、夏运风教授围绕IgA肾病未来治疗格局与策略发表了意见，邹玉蓉教授、李占亭教授、彭鲲教授、钟慧教授围绕布地奈德肠溶胶囊治疗适用人群和时机发表了意见，最后于小勇教授进行了大会总结。
随着全球首个且唯一有IgA肾病适应症的药物布地奈德肠溶胶囊在全球多个国家陆续获批上市，IgA肾病已迈向靶向治疗时代，打破了无对因治疗药物可用的窘境。这主要是因为布地奈德肠溶胶囊作用于“四重打击”学说中的“第一重打击”，直击IgA肾病源头，阻止特异性免疫因子（Gd-IgA1）介导的下游反应及肾损伤等一系列病理过程。目前临床实践表明布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病患者已有明显获益，我们期待更多的患者使用并从中获益。IgA肾病患者应早诊断，早治疗，早获益。鉴于IgA肾病临床表型高度异质性、不同作用靶点的药物陆续获批，精准化治疗以及如何联合治疗是未来考虑的方向之一。此外，探索用于IgA肾病诊断、预后评估的生物标志物也是未来研究的重点。总之，我们的目标是让IgA肾病患者在疾病早期被发现，尽早选择最佳治疗，从而远离肾衰竭。
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