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女孩在家服用一种新的减肥药，把它注射到膝盖上。
最新的可注射肥胖药物可以治疗许多其他疾病。鸣谢:乔·巴格勒维茨通过盖蒂为《华盛顿邮报》拍摄
在马里兰州的巴尔的摩有一个酒吧，很少有人能进去。它有一个鸡尾酒站，啤酒龙头和堆满烈酒的架子。但只有科学家或药物试验志愿者会光顾，因为这个酒吧实际上是一个研究实验室。在美国国立卫生研究院(NIH)的一个小房间里，科学家们正在利用酒吧的氛围来研究畅销的减肥药物是否也可以抑制酒精的渴望。
越来越多的证据表明他们可以。动物研究和电子健康记录分析表明，最新一波减肥药物——被称为胰高血糖素样肽1 (GLP-1)受体激动剂——减少了从酒精到烟草使用的多种渴望或成瘾。
“下一步我们需要随机临床试验，”巴尔的摩国立卫生研究院的成瘾研究员洛伦佐·莱吉奥说。在他领导的试验中，志愿者坐在酒吧里，看到、闻到并拿着他们最喜欢的饮料，同时接受测试，如关于他们食欲的问题；另外，参与者在观看酒精图片的同时，他们的大脑会被扫描。一些人将服用减肥药semaglutide(市场名称为Wegovy ),另一些人将服用安慰剂。

成瘾研究员Lorenzo Leggio(右)和同事George Koob在美国国立卫生研究院的研究实验室酒吧里。鸣谢:克里夫·欧文/美联社/阿拉米
抑制成瘾并不是GLP-1药物的唯一潜在额外好处。其他研究表明，它们可以降低患有心血管疾病1或慢性肾功能衰竭2的人死亡、中风和心脏病发作的风险，缓解睡眠呼吸暂停症状3，甚至减缓帕金森病的发展4。现在有数百个临床试验测试这些药物的这些条件和其他各种各样的脂肪肝疾病，阿尔茨海默病，认知功能障碍和艾滋病毒并发症(见本文结尾的“肥胖药物可能治疗的疾病”)。
“我们正处于一个阶段，基于GLP-1的药物被认为是世界上所有疾病的潜在治疗方法，”安阿伯密歇根大学的肥胖专家兰迪·西利说，他为几家开发肥胖药物的公司提供咨询并获得了研究资助。
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可能需要数年时间来证明这些药物在哪些情况下有用。理解它们是如何工作的会更加困难。在某些情况下，比如对于患有心血管疾病的人来说，原因似乎很简单:减肥几乎肯定会带来很多好处。但是在成瘾和帕金森病等情况下观察到的影响还涉及到其他远未阐明的机制。
Leggio指出，解决这些问题有助于解释为什么有些人对药物的反应比其他人好，以及如何减轻潜在的副作用，如恶心、便秘、减肥期间肌肉量减少和(在罕见情况下)胰腺炎。
加拿大多伦多大学的内分泌学家丹尼尔·德鲁克(Daniel Drucker)说，对大多数临床医生和寻求治疗的人来说，安全有效的药物可能已经足够了，他为肥胖药物公司提供咨询并接受其研究资助。“但如果你试图利用一种可能的治疗效果，使下一代药物更好，那么你应该知道它在哪里起作用，以及它是如何起作用的，”他说。
穿透大脑
肥胖症药物的关键特性是它们模拟天然GLP-1激素，并激活其通常靶向的相同受体。但是由于合成药物的寿命很长，它们的作用远远超出了它们所复制的激素。
体内有两个天然的GLP-1系统:一个在肠道，一个在大脑。每餐后，肠道内层的细胞会产生GLP-1。这刺激胰腺释放胰岛素，胰岛素有助于调节血糖水平，抑制食欲，减缓消化。
第二个系统只有在特定的条件下才会激活，例如在饱餐一顿后或对感染等应激源做出反应时。在这些情况下，后脑——大脑的下背部区域，包括脑干的一部分——中的神经元也可以产生GLP-1，并且大脑中的许多神经元中都有该激素的受体。它们包括与食欲控制、情绪调节、奖励和运动有关的部分。
这些系统似乎是完全独立的。人们曾经认为，肠道GLP-1通过迷走神经(通过脑干向上)发出信号与后脑神经元沟通，但研究人员已经证明，这些系统通常不会相互作用6。胃肠激素在释放到血液中后会迅速代谢:仅在几分钟内消失。
相比之下，合成的GLP-1药物在体内的持续时间要长得多semaglutide和另一种叫做tirzepatide的药物可以持续一周或更长时间。这让它们有更好的机会进入大脑(见“肥胖药物在哪里起作用？”).

减肥药作用于哪里？该图显示了GLP-1肥胖药物在体内的一些作用位点，以及它们的作用如何有助于治疗各种疾病和病症。
宾夕法尼亚大学帕克分校和瑞典哥德堡大学的神经科学家卡罗丽娜·斯基比卡说，这些药物很可能同时针对外周器官和大脑中的GLP-1受体，她也接受了肥胖药物公司的资助并为其提供咨询。“这与我们的生理机能有很大的不同，”她说。“这是这些药物不仅在治疗肥胖方面如此成功，而且在潜在的其他疾病方面如此成功的部分原因，”她补充道。
目前还不清楚这些药物到底能进入大脑多深。动物研究表明，这类药物中的一些可以穿过血脑屏障，即决定哪些物质可以进入大脑的保护层7。但一些科学家表示，这些药物不能渗透很深，只能到达血脑屏障可能泄漏的特定区域，有可能从那里引发一连串信号。(一项由行业赞助的研究发现，semaglutide不能穿过血脑屏障8。)
“这些药物能够激活大脑深处它们显然无法穿透的区域。这仍然是一个谜，”德鲁克说，他对激素GLP-1的研究为药物的开发做出了贡献。
对抗渴望
尽管神秘，但越来越清楚的是，减肥药可能以与抑制食欲相关的方式抑制成瘾。
对于食欲控制，动物研究表明，这些药物主要作用于位于下丘脑和后脑的神经元上的GLP-1受体。这些区域调节诸如饥饿、体温和心率等功能。
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但这不是他们做的全部。科罗拉多大学奥罗拉分校安舒茨医学院神经发育专家艾莉森·夏皮罗(Allison Shapiro)表示，这些药物还会影响控制味觉、奖赏和价值的神经通路——神经科学家将这种特性称为显著性。神经递质多巴胺在这些通路中起着重要作用，但它不是唯一的参与者:这些回路很复杂，还没有被完全理解。
Leggio说，药物对奖赏和显著性的影响表明了为什么它们也可能影响渴望和成瘾。人们认为，它们会抑制大脑的奖励系统，这样一个人就不会有再喝一杯酒、再抽一根烟或再吃一片比萨饼来获得额外快感的冲动。这并不一定意味着药物会降低人们感受快乐的能力，只是他们可能不太倾向于在不断寻求奖励的过程中重复他们的行为。
Leggio补充说，在成瘾的情况下，还有另一个因素需要考虑:酒精和甲基苯丙胺等物质可以破坏血脑屏障，潜在地影响GLP-1药物的作用。“给一个健康的人服用这种药物可能不同于给一个患有成瘾性障碍且血脑屏障被破坏的人服用同样的药物，”他说。
GLP-1药物正在作为治疗多种物质使用障碍的方法进行测试。一项小型试验——未公布，但在2月份的一次会议上提出——发现接受阿片类药物使用障碍治疗的人服用一种名为利拉鲁肽的GLP-1药物后，阿片类药物的渴求减少了40%。另一项研究正在评估艾塞那肽(另一种GLP-1的模拟物)治疗可卡因成瘾的潜力。临床试验也在调查塞马鲁肽、利拉鲁肽和艾塞那肽是否能帮助人们戒烟。

减肥的好处
在某些情况下，这些药物的益处直接源于减肥。例如，众所周知，患有心血管疾病的人受益于减肥，从而摆脱可能导致动脉堵塞的积累脂肪。不出所料，一项试验发现，肥胖或超重的心脏病患者在服用semaglutide1后，发生严重心血管事件(包括死亡、中风或心脏病发作)的风险降低了20%。
减肥对于阻塞性睡眠呼吸暂停症患者也是一种有效的治疗方法，因为过多的体重会导致脂肪沉积在颈部，从而在睡眠过程中暂时阻塞气道。替泽帕肽的试验显示了对这种情况的益处3。
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也许不太明显的是，体重减轻也解释了为什么semaglutide缓解了影响卵巢的疾病，称为多囊卵巢综合征(PCOS)。研究已经证实，减肥和健康饮食有助于减少PCOS症的症状，这种症状与睾丸激素过多、月经不调或月经不调以及胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是一种身体细胞难以利用胰岛素从血液中吸收糖(葡萄糖)的疾病。
在去年提交的一项临床试验中(但尚未在期刊上发表)，研究人员用semaglutide或强化营养师指导的方案对患有PCOS的肥胖女孩和年轻女性进行了为期四个月的治疗。两组都经历了睾丸激素的减少和月经次数的增加。在semaglutide组，参与者减掉的体重越多，他们的改善越大。“我们发现，正如预期的那样，semaglutide改善了葡萄糖代谢。但所有其他生殖和代谢方面的改善都是因为体重减轻，”领导这项试验的科罗拉多大学安舒茨医学院的儿科内分泌学家Melanie Cree说。
驯服炎症
但是在很多情况下，体重减轻并不能解释药物的益处。一项针对二型糖尿病和慢性肾脏疾病患者的临床试验发现，semaglutide将严重肾脏并发症的风险(包括透析和移植的需要)降低了24%。研究2得出结论，肾脏保护机制与参与者体重的变化无关。相反，作者假设该药物通过减少肾脏炎症来发挥作用。

一名妇女在她的盥洗室里拿着一支威戈维注射笔。，家，2024年6月3日。
在一项对二型糖尿病患者的试验中，销售为Wegovy的Semaglutide减少了严重的肾脏并发症。鸣谢:m .斯科特·布劳尔/纽约时报/Redux/eyevine
当免疫细胞冲到受伤或患病的部位开始愈合过程时，就会发生炎症。但是如果它变成慢性的，这会导致健康问题。动物实验表明，作用于GLP-1受体的药物可以抑制肾脏、心脏和肝脏的炎症。
这有助于解释survodutide(一种模拟GLP-1和胰高血糖素(另一种参与血糖调节的激素)的药物)在一种称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的脂肪性肝病中的积极作用。在一项临床试验中，该药物导致47–62%的参与者的病情改善，这取决于他们接受的剂量10。
该机制涉及大脑和外周器官。在身体的很多地方，免疫细胞上都可以找到GLP-1受体，所以这是一个显而易见的途径。但是在一些药物减轻炎症的组织中，没有太多的GLP-1受体。去年的一项研究发现，在这些器官中，大脑中的GLP-1受体可能负责抗炎作用。当研究人员使用遗传方法或药物阻断动物大脑中的GLP-1受体时，治疗不再减少多个组织中的炎症，证实了这种联系11。
帕金森氏症和老年痴呆症
抗炎作用也可以解释GLP-1药物如何帮助缓解神经退行性疾病的症状，如帕金森病4，11和阿尔茨海默病病。针对这些疾病的已批准药物并不针对这些疾病特有的过度脑部炎症。
在一项试验中，与服用安慰剂的人相比，服用艾塞那肽的帕金森病人的运动能力显著提高。一项更大规模的三期临床试验正在进行中，预计今年会有结果。领导这项工作的伦敦大学学院神经学家Tom Foltynie在2008年开始探索艾塞那肽的潜力，他受到基础研究的启发，这些研究证明了艾塞那肽在动物模型中的神经保护特性。
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帕金森病部分是由神经元线粒体损伤引起的，线粒体是负责产生能量的细胞器。当细胞能量耗尽时，它们无法自我修复，细胞连接停止工作。福尔蒂尼说，这会引起炎症，这可能会进一步加剧这种情况。一些受影响的神经元产生多巴胺，多巴胺在运动和协调中发挥作用，并解释了疾病的主要症状。
Foltynie的假设是，艾塞那肽减少炎症并改善线粒体功能，这可能使神经元重新开始工作，改善运动症状。
位于中国郑州的河南省创新医学科学院的神经科学家克里斯蒂安·赫尔舍(Christian hlscher)表示，GLP-1药物在帕金森病中的效用的临床证据已经令人信服，如果结果是积极的，艾塞那肽的III期试验结果将改变临床实践的游戏规则。赫尔舍是哥本哈根一家丹麦生物技术公司Kariya Pharmaceuticals的首席科学官，该公司正在探索GLP-1药物作为治疗神经退行性疾病的一种方法。
他现在正在研究开发GLP-1药物的策略，这种药物可以以比目前可用的药物更高的浓度渗透到大脑中。“进入大脑的能力和神经保护效果之间有明显的相关性，”他说。
类似的机制也可以解释阿尔茨海默病一些有希望的初步结果。赫尔舍的同事在7月份的一次会议上提交了一项未发表的小型研究，表明服用利拉鲁肽的阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度比服用安慰剂的患者慢18%。
总部位于丹麦巴格斯瓦尔德的诺和诺德公司赞助的两项大型临床试验也在评估Semaglutide治疗早期阿尔茨海默病病的疗效。
每一种疾病？
GLP-1药物的潜在用途还不止这些。因为这些药物被认为作用于神经递质血清素——许多抗抑郁药的目标——研究人员想知道它们是否有治疗抑郁和焦虑的潜力。
例如，Skibicka和她的同事研究了天然激素GLP-1和药物艾塞那肽对大鼠的影响，发现长期服用这两种物质可以减少这些动物的抑郁样行为13。
减肥药还有另一个超能力:抑制炎症
尚不清楚这种效果对人类是否同样有效，但至少有一项临床试验正在进行中，以评估semaglutide作为认知功能障碍(思维清晰、注意力集中和记忆困难)治疗方法的效果。
越来越难找到一个身体系统在某种程度上不受药物影响。研究人员还在调查这些药物如何影响生育能力，并探索它们治疗关节炎等炎症的潜力。
但是Seeley说，这个领域应该保持谨慎——特别是在决定非超重或肥胖的人是否应该服用这些药物时，考虑到它们的副作用。
康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学的神经科学家塔马斯·霍瓦特质疑这些药物被描绘成包治百病的说法——特别是因为研究人员仍然不知道长期效果可能是什么。“我们不知道连续使用它们几年或几十年的结果，”他说。