《Science Reports》2024 年10月 29日在线发表美国、法国、土耳其、埃及、西班牙、捷克、加拿大、印度、意大利、多米尼加的Sam Dayawansa , Chloe Dumot , Georgios Mantziaris, 等撰写的《立体定向放射外科（SRS）治疗脑干脑内海绵状血管瘤（CCMs）：国际多中心研究。Stereotactic radiosurgery (SRS) for patients with brainstem cerebral cavernous malformations (CCMs): an international, multicentric study》（doi: 10.1038/s41598-024-77140-z.）。
摘要
脑干脑内海绵状血管瘤（CCM）在临床上比浅表性脑干海绵状血管瘤更具进袭性。由于其位置，切除术可能具有挑战性，使立体定向放射外科（SRS）成为有症状患者的一个有吸引力的选择。
170例脑干CCM患者在11个放射外科中心接受伽玛刀SRS治疗。回顾性分析出血风险降低、SRS治疗后出血的危险因素和临床结果。大多数患者治疗了单个脑干CCMs (165/170)；大多数CCMs（165/181）表现有出血。单次SRS治疗降低出血性脑干CCM患者再次出血的风险（HR: 0.17, p < 0.001）。年出血率从SRS治疗前的14.8 / 100 ccm -年下降到治疗后的2.3 / 100 CCM -年。单因素cox分析显示，年龄大于35岁的患者SRS治疗后新出血的概率降低（HR = 0.21, p = 0.002），而边缘剂量> 13 Gy的患者SRS后新出血的概率增加（HR = 2.57, p = 0.044）。9例（5.3%）出现放射副反应，4例（2.4%）出现症状。中位随访3.4年（四分位间距：5.4年），13例（8.0%）患者的临床状况恶化，其中5.6%（10）患者的原因是治疗后的CCM。
单次SRS治疗降低了出血性脑干CCM患者重复出血的风险，并在放射副反应（ARE）风险低和临床状况恶化的情况下传送（convey）这一益处。
介绍
脑干脑内海绵状血管瘤（CCMs）占CCM的18% 。与浅表病变不同，脑干CCM更容易出血，在其自然病程中被认为更具进袭性。以脑出血或局灶性神经功能障碍为表现的脑干CCMs患者5年时再次出血的风险估计高达30.8%，而其他部位的这一风险为18.4% 。显微手术切除是治疗症状性或出血性CCM的首选方法。然而，该部位的手术风险很高，死亡率为1.5%，长期并发症发病率为16%，而在其他情况下，一些病变不适合手术。
立体定向放射外科外科（SRS）可以作为脑干CCM患者的另一种治疗选择。然而，由于缺乏放射终点和CCM出血减少程度的不确定性，SRS治疗在这类患者中的作用仍然不充分。我们进行这项回顾性、多中心研究的目的是更好地确定使用伽玛刀放射治疗脑干CCM患者的获益和风险，并更好地确定SRS治疗在脑干CCM患者管理中的作用。
方法
研究人群和参与者纳入/排除标准
本研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）的指南。所有方法均按照相关指南、法规和实验方案进行，并获得美国弗吉尼亚大学许可委员会批准。此外，必要时，还获得了所有受试者和/或其法定监护人的知情同意。
来自9个国家的11家医院通过国际放射外科研究基金会（IRRF）参与了该研究。每个中心都获得了IRB的单独批准，可以共享去识别数据。每个队列的内部一致性被检查，任何缺失的数据或差异通过要求中心解决。这些中心提供了1995年至2021年间接受SRS治疗的患者的数据。这是一项针对接受单次SRS治疗的脑干CCMs患者的重点分析。排除SRS治疗后缺乏随访的患者。对患者先前切除的残留的海绵状血管瘤，用SRS治疗。
SRS治疗技术
Leksell伽玛刀（Elekta AB）可在每个参与Leksell G头框架（Elekta AB）中心提供，用于在单次分割中传递规定的辐射剂量。立体定向、高分辨率脑磁共振成像（MRI）和/或计算机断层扫描（CT）用于计划。
研究终点和随访
SRS治疗前后症状性脑出血（ICH）发生率的差异是主要终点；神经功能障碍的发生和发展以及放射副反应（ARE）的发展是次要结局。出血的定义是新的/恶化的神经症状和MRI或CT上的新出血证据。非出血性局灶性神经障碍（FND）被定义为在没有放射影像学出血的情况下，由于病变的解剖位置导致的新的或恶化的局灶性神经障碍。最后随访时神经症状分为改善、稳定和恶化。临床状况恶化定义为出现新的、永久性症状和/或至少一种神经症状恶化。在确定神经系统状态时，癫痫和头痛均未被考虑在内。ARE被定义为SRS治疗后或发生囊肿后新的或加重的病灶周围T2高信号。
根据当地方案进行随访，通常在SRS治疗后每6个月随访2年，此后每年随访一次。在SRS治疗和最后成像随访前，对每个CCM定义Zabramski分期。在神经系统恶化的情况下，患者在诊断出新的神经系统症状时接受放射影像学检查，以评估相关的影像学改变。根据预先指定的截止点对体积变化进行分类：当体积增加超过20%时增加，当体积减少超过基线体积的20%时减少，否则算保持稳定。
统计分析
在R Studio中使用R语言进行统计分析。没有数据输入。p值< 0.05认为有统计学意义。根据参数对每位患者或每个海绵状血管瘤进行分析。
连续变量用四分位数范围（IQR）的中位数进行描述性总结，分类因素用百分比进行报告。用图形和Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性。
计算年出血率（AHR）的原因和方法，以及为确定结果测量的风险因素而选择的统计模型，之前已经描述过。简而言之，计算三个SRS治疗前的AHR（从出生到SRS治疗时的全部出血，从诊断到SRS治疗时的全部出血，从诊断到SRS治疗排除导致诊断的首次出血[three pre-SRS AHR were calculated (from birth to SRS with all hemorrhages, from diagnosis to SRS with all hemorrhages, from diagnosis to SRS with first hemorrhage excluded if it led to diagnosis)]）。SRS治疗后的AHR通过将累计出血数除以每个病变的累计随访年数来计算。从SRS治疗日期到最后一次随访、死亡或CCM的新手术日期，每个病变都贡献了风险时间。为了评估治疗效果，我们使用Sahai等描述的方法将SRS治疗前AHR与总体AHR和SRS治疗后前2年AHR进行了比较[To assess the treatment effect, we compared the pre-SRS AHR with the overall and first 2-year post-SRS AHR ]。
采用Prentice， William和Peterson Gap-Time模型（PWP-GT）进行单因素和多因素复发事件分析，使用第三种方法计算AHR 6。多因素分析纳入有统计学意义的因素和p值小于0.20的临床相关因素。采用Cox回归模型确定与SRS后出血相关的危险因素，并绘制SRS治疗 后首次出血的Kaplan-Meier曲线。采用Logistic回归进行评价。
结果;
人口统计资料
该研究纳入170例患者[女性：100例（58.8%）]，诊断时中位年龄为37.3岁（IQR: 27.5）。1例患者（0.6%）被诊断为CCM2突变。首发表现为出血132例（77.6%），FND 28例（16.5%），癫痫发作3例（1.8%）。7例（4.1%）患者在诊断时无症状。
在SRS治疗之前，85例（50.0%）患者有颅神经障碍，50例（29.4%）患者有运动障碍，49例（28.8%）患者有感觉障碍。
表1。170例纳入患者的人口学特征。
170例患者中，3例治疗2个脑干CCM，1例治疗3个脑干CCM，1例治疗5个脑干CCM。总共有181个CCM接受SRS治疗。从诊断到SRS的中位时间为0.9年（IQR: 4.3）。13例（7.2%）CCM患者既往接受过手术切除，从手术切除到SRS治疗的中位延迟为3.2年（IQR:5.6）。26例（14.4%）CCM伴有DVA， 42例（23.2%）CCM毗邻室管膜表面。见表2
表2。181个CCM的临床、放射影像学和治疗特点：CCM：脑内海绵状血管瘤，IQR：四分位范围，SRS：立体定向放射外科。
CCM的中位边缘剂量为12.0 Gy (IQR:2.0)，按50% （IQR:10）等剂量线，中位体积为0.4 cm3 （IQR:0.9）。见表2。
在SRS治疗之前，26个（14.4%）CCM从未经历过明确的急性和/或亚急性出血，103个（56.9%）CCM出血一次，37个（20.4%）CCM出血两次，12个（6.6%）CCM出血三次，1个（0.6%）出血四次，2个（1.1%）出血五次。
出血分析
在SRS治疗前出血的CCMs中（n = 155）， SRS治疗前AHR根据使用的方法而变化；每100CCM 年3.6例(出生后随访：6309.9年；227例出血)，每100 CCM 年42.0例(自诊断起随访：540.5年；227例出血)，每100 CCM年14.8例(诊断后随访：540.5年；排除出血导致CCM诊断后出现的80例出血)。
SRS治疗后总体AHR为2.3 / 100CCM年(SRS治疗后随访：736.8年；17例出血)，特别是在头两年，每100CCM年有2.8例(SRS后随访：288.3年；2年后每100 ccm年1.8例(SRS治疗后随访：449.1年；8例出血)。SRS治疗后出血率降低具有统计学意义（-6.4 / 100 CCM-年，95% CI: 3.87-11.13, p < 0.0001）。通过复发分析，在多变量分析中，SRS与出血风险降低相关（HR = 0.17, 95% CI = 0.09-0.34, p < 0.001）。表3。
表3 SRS治疗前出血性CCM患者每100 CCM年的年出血率。
SRS治疗后，所有CCM （n = 181）中有19例（10.5%）出现新出血，其中18例（9.9%）出现1次出血，1例（0.6%）出现2次出血。3例（3/26,11.5%）CCM治疗前无出血，治疗后出血。从SRS到SRS治疗后首次出血的中位延迟时间为3.2年（IQR:6.1）年。在一个病例中，与CCM相关的DVA被阻塞，被认为是出血的原因。
单因素cox分析显示，年龄大于35岁的患者SRS治疗后新出血的概率降低（HR = 0.21, 95% CI = 0.08-0.56, p = 0.002），而边缘剂量> 13 Gy的患者SRS治疗后新出血的概率增加（HR = 2.57, 95% CI = 1.03-6.45, p = 0.044）。SRS治疗前出血的数量与SRS治疗后新出血的风险改变无关。表4。
表4。与出血相关危险因素。
SRS治疗后2年、5年和10年的新出血概率分别为4% （95% CI = 0.8-7.2）、11.2% （95% CI = 4.6-17.3）和20.8% （95% CI = 7.7-32.0）。图1所示。
图1。SRS治疗后新出血的可能性。
成像结果
SRS治疗后中位随访影像为3.4年（IQR = 5.1）。末次随访时，77/179例CCM体积减小（43.0%），99/179例稳定（55.3%），3/179例CCM体积增大（1.7%）。
SRS治疗前Zabramski得分分别为1 / 49/178（27.5%）、2 / 108/178（60.7%）、3/ 18（10.1%）和4 / 3（1.7%）。SRS治疗后，100/146 (68.5%)CCM的Zabramski评分没有变化。如表5所示。
表5。每位患者和CCM的SRS治疗后的结果。
放射副反应
9例CCM患者发生AREs，占5.3%。4例ARE有症状（2.2%）。1例（0.6%）患者出现囊肿，需要立体定向抽吸和丘脑切开术治疗相关震颤。8例（4.7%）患者出现T2高信号。其中6例采用保守治疗，2例采用短暂性皮质类固醇治疗。logistic分析未发现与ARE发生相关的因素。如表6所示。
表6 180个CCM发生放射副反应相关危险因素的Logistic回归分析。
每位患者的临床结果
27例（15.9%）患者出现新的神经功能障碍，其中12例（7.1%）为永久性障碍。病因为SRS治疗后新出血11例（6.5%）（暂时性障碍8例（4.4%），永久性障碍3例（1.7%）），ARE 2例（1.2%）（暂时性障碍1例（0.6%），永久性障碍1例（0.6%））。2例（2.1%）患者（一过性障碍）表现为ARE和新出血。在3例（1.8%）患者（永久性障碍）中，尽管在影像学上缺乏出血或ARE的证据，但症状与CCM有关。4例（2.4%）患者出现与CCM无关的新的神经系统症状（1例（0.6%）为永久性症状，3例（1.8%）为暂时性症状）；2例（2.1%）患者（永久性障碍）有其他CCM出血。在3例（1.8%）患者中（2例（1.2%）永久性障碍和1例（0.6%）暂时性障碍），新障碍的原因不明；1例（0.6%）患者的临床表现恶化（一手感觉不良和感觉不足），没有明确的放射影像学解释。
总体而言，在中位随访3.4年（IQR: 5.4）期间，考虑到所有事件，69名患者（42.3%）表现出改善，81名患者（49.7%）表现出稳定，13名患者（8.0%）的临床神经状态恶化。在13例临床神经系统状况恶化的患者中，10例（5.6%）可能与已治疗的CCM相关（新出血，ARE，未知）。7例患者既往症状演变资料缺失。随访期间无患者死亡。
额外的治疗
对2例患者进行了重复SRS， 3例患者进行了开颅神经外科手术，与首次SRS治疗相比中位延迟7.5年（IQR = 4.8）。
讨论：
170例患者的181个CCM纳入本研究。大多数患者（85.6%的CCM）在治疗前至少经历过一次出血事件。脑干CCMS患者相对于浅表病变更容易出现出血，如先前报道所观察到的。使用复发事件分析时，SRS治疗后AHR （-6.4 / 100 CCM -年，95% CI = 3.87-11.13, p < 0.0001）和出血风险（HR: 0.17 (95% CI = 0.09-0.34), p < 0.001）有统计学意义的降低。
在单因素Cox分析中，最近观察到，边缘剂量> 13 Gy的患者更容易在SRS治疗后出血(风险比：2.57 （95% CI= (1.03-6.45), p = 0.044）[In univariate Cox analysis, patients treated with a margin dose > 13 Gy were more likely to bleed after SRS (HR: 2.57 (95% CI= (1.03–6.45), p = 0.044), a recent observation. ]。这一结果重复了先前的一项研究，该研究包括了部分患有出血性CCMs的人群，而不考虑其位置。研究显示，伽马辐射通过上调血管生成因子(包括血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子1α （HIF-1α)和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF））等多种途径促进血管生成[Gamma radiation has been shown to promote angiogenesis through multiple pathways via the upregulation of angiogenic factors, including the vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1α), and basic fibroblast growth factor (bFGF)]。
高剂量辐射可诱导VEGF过度表达，导致新生血管形成和随后的出血。SRS治疗年龄大于35岁的患者后新出血的危险因素降低（HR: 0.21, p = 0.014）。但年龄对出血风险的影响存在争议；在最近的一项荟萃分析中，年龄与出血风险没有显著相关性。这些差异可能与每项研究中包括的人群的差异有关。年龄增长也与VEGF表达减少有关。这些观察结果和VEGF的作用需要进一步研究。
5.3%(9)的患者出现ARE，仅有2.2%的患者有相关症状。最后随访时，10例（5.6%）患者因CCM或治疗相关并发症导致临床状况恶化。未对脑干内CCM进行亚分类。这将有助于更好地定义位置的功能结果。在早期的一项研究中，SRS治疗是神经系统和ARE并发症发生率高的原因。技术的改进，如降低处方剂量，避免靶向含铁血黄素环和使用高分辨率MRI，可能是我们的研究和最近报道中描述的较低并发症发生率的原因。
脑干CCMs患者应通过主动监测、SRS治疗或切除术进行治疗。根据现有文献，这三种治疗方式都是合理的，值得患者考虑。主动监测，虽然看似无害，但有出血的高风险；最近的证据显示，脑干CCMs的自然病程中出血的风险为23%。显微外科手术切除，即使是经验丰富的人，也有中度至重度围手术期致病和死亡的风险，并有可能切除不全。目前的指南建议对手术无法触及的病变在第二次出血后进行SRS治疗。由于与单次出血相比，重复出血与神经功能障碍的风险较高，因此SRS治疗可能在首次出血后对无法接触的病变进行治疗。进一步确定哪些患者再出血风险更高，有助于改善这种病理的预后。
局限性
尽管多中心设计可以部分减轻个体中心偏差的影响，但其追溯性使其受到选择偏差和制度治疗实践的影响。患者在很长一段时间内通过各种MRI序列和/或CT扫描获得图像。这可能会在出血和ARE的评估中引入偏倚。由于CCM与出血有关的自然史，本研究可能不足以提供患者的长期结果。然而，我们的审查本可以减轻其影响。患者数目少限制了SRS治疗或ARE术后新出血相关危险因素的分析。治疗发生的时间很长，治疗计划的差异（基于MRI或CT，使用的MRI序列，SRS技术，排除含铁血黄素环）可能已经发生，在本研究中不能考虑[Treatments occurred over a large period of time, differences in treatment planning (MRI or CT based, MRI sequences used, SRS technology, exclusion of hemosiderin rim) could have occurred and cannot be taken into account in this study.]。
结论
单次SRS治疗明显降低出血性脑干CCM患者再次出血的风险。处方剂量≤13 Gy可降低与SRS相关并发症及再次出血风险。SRS治疗后与治疗的CCM相关的永久性并发症发生率为5.6%。