《Cureus》杂志 2024 年9月 12日在线发表美国University of Kentucky的James A Knight 2nd, Andre N Ene , Riham H El Khouli ,等撰写的《前列腺癌脑转移瘤：避免误诊Brain Metastatic Prostate Adenocarcinoma: Avoiding Mistaken Identities》（doi: 10.7759/cureus.69282.）。
在前列腺癌转移中脑转移瘤是一种罕见的肿瘤。68镓前列腺特异性膜抗原PET-CT （[68Ga]PSMA PET/CT）常用于前列腺癌分期及生化复发的检测。然而，多种中枢神经系统肿瘤在[68Ga]PSMA PET/CT上表现出活性，可能经常被纳入鉴别诊断。在此，我们报告一例前列腺癌脑转移瘤通过手术切除和辅助立体定向伽玛刀放射外科治疗（GKRS），然后用雄激素剥夺治疗（ADT）成功治疗，以强调组织学证实的必要性。
一位70岁男性，有高危前列腺癌病史，经根治性前列腺切除术及前列腺窝放射治疗后生化复发。[68Ga]PSMA PET/CT和MRI发现左侧枕叶单发病变；鉴别诊断包括前列腺转移、脑膜瘤或新的转移原发病变。患者行手术切除，免疫组化染色证实病变为前列腺癌脑转移瘤。切除1个月后，患者行GKRS治疗照射肿瘤床，另外2例转移，随后行ADT。GKRS治疗后15个月复查显像显示治疗后变化稳定，无新的转移迹象，因此显示持久、有效的局部和全身控制。无淋巴结或骨转移的前列腺癌脑转移瘤是一种罕见的现象。[68Ga]PSMA PET/CT对脑膜瘤等非前列腺组织的亲和力给诊断过程带来了不确定性。
该病例表明GKRS对这些病变具有持久的局部控制作用，并强调需要临床、放射学和组织病理学数据来确定疾病的表现并促进适当的治疗方案。
引言
前列腺癌是男性最常见的非皮肤恶性肿瘤。向中轴骨和淋巴结转移是前列腺癌最典型的转移方式[Metastasis to the axial skeleton and the lymph nodes is the most typical pattern of spread for prostate cancer]。前列腺癌脑转移瘤是一种罕见的现象，约占所有前列腺癌转移的0.2-2.0%，非腺癌组织学显示脑转移的可能性高于腺癌。前列腺癌脑转移瘤最常发生在广泛播散的骨和软组织疾病中，这使得没有介入淋巴结或骨转移的孤立实质转移尤为罕见。在这里，我们报告了一例前列腺癌脑转移瘤，通过68镓前列腺特异性膜抗原PET-CT （[68Ga]PSMA PET/CT）确诊，并通过手术切除和辅助立体定向伽玛刀放射外科（GKRS）成功治疗，随后进行雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）。
病例展示
一名70岁男性，东部肿瘤合作组成绩为0，有高血压和高胆固醇血症病史，治疗前前列腺特异性抗原（PSA）水平升高4.95 ng/mL。前列腺活检和随后的根治性前列腺切除术诊断为IIIC期（pT3aN0M0）前列腺腺癌，Gleason 4 + 5 = 9。术后3个月首次采集PSA，最低0.13 ng/mL。术后4个月PSA恢复为0.19 ng/mL，引起对生化复发的关注。由于患者的PSA水平低于[68Ga]PSMA PET/CT的检测分辨率，因此在针对前列腺窝的每日补救性外放疗中，经经验给予33次66 Gy。补救照射15个月后，由于PSA从0.27 ng/mL逐渐增加到1.28 ng/mL，因此进行了[68Ga]PSMA PET/CT检查。成像显示局灶性PSMA活性融合到左枕叶周围，平扫CT图像上没有明确的相应病变。脑部高分辨率钆双对比剂MRI显示一个孤立的8.5 mm × 7.0 mm × 9.5 mm周围增强的实质病变，周围有血管源性脑水肿（图1）。
图1。前列腺癌脑转移瘤在[68Ga]PSMA PET/CT和双重对比级MRI上的表现
(A)局部PSMA活性与左枕叶周围融合。(B)脑部高分辨率钆双对比MRI显示单发8.5 mm × 7.0 mm × 9.5 mm外周增强实质病变（黄箭头），周围血管源性水肿。
[68Ga]PSMA PET/CT， 68Ga前列腺特异膜抗原PET-CT；前列腺特异性膜抗原
患者行左枕开颅及肿瘤切除术。免疫组化结果显示，PSA细胞质染色、细胞角蛋白单克隆抗体AE1/AE3和前列腺特异性酸性磷酸酶（PSAP）呈强阳性，但核PSA染色呈阴性，证实该肿瘤为前列腺腺癌脑转移瘤（图22）。
图2。左枕叶前列腺癌转移灶的H&E染色和免疫组化
(A)在反应性神经组织背景下，H&E染色在20倍放大下呈筛网状模式的肿瘤细胞。肿瘤细胞呈多形性，核轮廓为圆形至多边形，染色质开放浓缩，核仁突出。(B)肿瘤细胞显示强烈的CK AE1/AE3细胞质染色。神经组织CK AE1/AE3阴性。(C) PSA 10X免疫组化。在细胞质染色模式中，肿瘤细胞被PSA修饰；胶质细胞的核PSA染色为阴性。(D) PSAP 20X免疫组织化学。PSAP细胞质染色修饰肿瘤细胞。神经组织呈阴性。
PSA，前列腺特异性酸性磷酸酶；前列腺特异性酸性磷酸酶
尽管手术切除，患者术后1个月PSA仍上升至5.42 ng/mL；[68Ga]PSMA PET/CT显示轻度PSMA间隙性病变，累及两个盆腔淋巴结、左侧直肠系膜筋膜结节和骶S1、S2神经根，提示转移性疾病的可能性。术后1个月，患者接受GKRS照射手术瘤床（图3），在1mm层厚的薄切MRI上发现另外两个亚厘米转移灶。每个病灶接受按50%等剂量线处方的单次分割24 Gy。
图3。GKRS治疗左枕肿瘤床
(A)轴位，(B)冠状位，(C)矢状位，在13mm × 13mm × 10mm处测量，治疗剂量为24Gy，按50%等剂量线处方。
GKRS，伽玛刀放射外科
GKRS治疗后两周，患者开始接受ADT（去势治疗）和阿帕鲁胺（apalutamide）。患者的PSA从GKRS治疗前两天的5.42 ng/mL下降到全身治疗12个月后的0.02 ng/mL。GKRS治疗后15个月重复[68Ga]PSMA PET/CT和MRI显示治疗后变化稳定，无新发或复发肿瘤（图4）。
图4。GKRS治疗后15个月的治疗后成像
(A)左侧枕叶周围局灶性PSMA活动的完全代谢分辨率。(B)脑部高分辨率钆双对比剂MRI显示治疗后脑软化，但无复发或残留恶性疾病的证据。GKRS，伽玛刀放射外科；PSMA，前列腺特异性膜抗原
对切除的脑转移灶进行的Caris分子谱分析显示，ATM、SF3B1和WRN基因发生了致病性突变。综上所述，这些发现证明了持久和有效的局部和全身性疾病控制。
讨论
无淋巴结或骨转移的前列腺癌脑转移是一种特别罕见的发生。目前这些转移瘤的治疗选择包括手术切除和脑定向放疗，包括立体定向放射外科。
转移性前列腺癌临床管理的一个重要焦点是鉴定参与同源重组修复（HRR）的基因，在高达20%的去势抵抗性前列腺癌病例中发现了这些基因突变。PROFOUND试验、TOPARP-B研究和TAPUR研究表明，BRCA1、BRCA2或ATM基因改变的肿瘤对聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（如奥拉帕尼olaparib）的敏感性增加；然而，已知脑转移的患者被排除在PROFOUND试验之外。一些正在进行的试验正在研究PARP抑制剂与雄激素抑制剂联合使用的疗效，如PROpel试验，该试验建议将奥拉帕尼与阿比特龙联合使用作为转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗。中位rPFS分别为7.4个月和3.5个月，奥拉帕尼加阿比特龙（olaparib plus abiraterone）优于安慰剂加阿比特龙(HR: 0.34；95%CI: 0.25-0.47；P < 0.001)。
2020年对28例前列腺癌脑转移患者肿瘤的遗传分析显示，HRR缺陷在前列腺癌脑转移患者中的发生率几乎是转移不涉及脑的患者的三倍，特别是在BRCA2和ATM基因中。有趣的是，在脑转移中发现NF1、RICTOR和YY1AP1等基因的显著富集突变比在其他部位更常见，尤其是NF1拷贝数的丢失，这提高了NF1等基因促进中枢神经系统微环境适应的可能性。这些观察结果提出了NF1突变患者的MEK/ERK抑制剂和BRCA1/2改变患者的PARP抑制剂的临床意义。这些干预措施可能扩大针对脑转移性疾病的治疗选择，并赋予转移性前列腺癌患者更好的全身控制。
在PSA水平超过1 ng/mL时，PSMA PET/CT的检出率>90%，[68Ga]PSMA PET/CT已被广泛用于前列腺癌分期和生化复发的检测。然而，包括如胶质瘤和脑膜瘤等中枢神经系统肿瘤的多种非前列腺组织学，[68Ga]PSMA显示出活性，因此在没有病理证实的情况下，这些颅内病变的病因和治疗存在不确定性。前列腺细胞的标记物——顶点细胞质膜中的PSMA表达比非前列腺疾病的细胞质表达更能吸收示踪剂；然而，这种表达差异并不能提供明确的诊断[However, multiple non-prostate histologies, including CNS tumors such as gliomas and meningiomas, demonstrate avidity for [68Ga]PSMA, thus introducing uncertainty regarding the etiology and treatment of these intracranial lesions without pathologic confirmation . PSMA expression in the apical cytoplasmic membrane, a marker of prostatic cells, has been shown to demonstrate greater tracer uptake than the cytoplasmic expression often demonstrated by non-prostatic diseases; however, this difference in expression does not offer a clear diagnosis]。
结论
前列腺癌脑转移瘤无介入性淋巴结或骨转移的病例特别罕见，需要多学科综合检查才能准确诊断和治疗。如本例所示，将[68Ga]PSMA PET/CT的影像学结果与针对PSA和PSAP等生物标志物的免疫组织化学研究相结合，与其他非前列腺病因相比，可以更准确地识别转移性前列腺癌。然后可以安排后续治疗、监测和长期管理。该病例表明，结合临床、放射学和组织病理学数据对于做出适当的诊断和指导当前和未来适当的多学科治疗方案至关重要。
