膝骨关节炎（OA）是导致成人残疾的主要原因，预计未来几十年其患病率将不断增加。虽然OA曾被认为是退行性磨损过程的结果，但越来越多的证据表明滑膜炎症、新生血管形成和新生神经支配是症状性OA的促成因素。膝动脉栓塞术（GAE）是一种微创治疗替代方案，旨在通过减少滑膜新生血管的灌注来减轻滑膜炎症，从而实现疼痛缓解。迄今为止，已有9项前瞻性研究表明GAE后OA症状在12个月内得到显著改善。然而，需要更长期的随访来确定症状改善的持续时间。
Okuno等人、Landers等人和Little等人进行了最长的随访研究，表明在轻度至中度OA患者中，疼痛改善可持续至少24个月且无不良事件（AEs）。研究目的是在不同的研究人群中评估GAE的24个月安全性和有效性，特别是针对不适合进行全膝关节置换术的症状性中度或重度膝OA患者。前瞻性、单中心、单臂、FDA IDE批准的临床研究，进行远期随访观察。Varian Medical Systems（加利福尼亚州帕洛阿尔托）提供研究器械，使用100μm Embozene微球。研究纳入标准如下：能够提供知情同意，年龄40-80岁，不符合手术条件或拒绝手术，疼痛视觉模拟评分>4（满分10），膝关节X光片Kellgren-Lawrence（KL）评分2-4级，以及局部膝关节压痛。排除标准包括：疼痛视觉模拟评分≤4，临床证据表明有外周动脉疾病，近期或当前吸烟，目标膝关节既往有关节置换史，肾功能不全（血清肌酐> 1.5 mg/dL），以及至少3个月的抵抗/失败的保守治疗（例如，非甾体抗炎药/物理治疗/关节注射）。随访研究的主要终点是通过24个月时OA症状的持续改善来评估治疗效果。使用骨关节炎指数（WOMAC）量化关节的疼痛、僵硬和身体功能。治疗成功定义为WOMAC评分较基线降低≥50%。值得注意的是，使用50%的阈值远高于其他GAE研究以及该人群定义的最小临床重要差异。额外的基线评估包括膝关节X光片和膝关节无造影剂磁共振（MR）成像。对膝关节X光片应用KL评分以分级OA严重程度。进行MR成像是为了排除膝关节其他潜在的病理状况（例如，骨折、韧带撕裂或恶性病变）。GAE由三名介入放射科医生中的一名执行，分别拥有7年、10年和13年的经验。手术在放射介入室，患者处于中度镇静（静脉注射咪达唑仑和芬太尼）状态下进行。手术前立即在患者指示的疼痛部位放置一个或多个不透射线标记。给予局部麻醉后，穿刺进入同侧或对侧股总动脉。通过鞘管，进行股浅动脉和腘动脉的数字减影血管造影。然后进行术中膝关节锥形束计算机断层扫描（CBCT）。使用1.7-F或2.4-F微导管对似乎供应不透射线标记所示疼痛区域的特定膝动脉进行插管。使用100μm微球（Embozene; Varian）进行栓塞，直至远端血管增生消失，但目标动脉主干及其分支内的正常动脉血流得以保留（图1a, b）。手术完成后，实现止血，受试者在手术后4小时出院。图1. 膝下外侧动脉栓塞术前后的血管造影结果。 (a) 栓塞前结果显示膝关节外侧存在新生血管形成（箭头所示）。(b) 栓塞后新生血管消失治疗后，受试者在1周（±4天）、1个月（±2周）、3个月（±2周）、6个月（±2周）、12个月（±2周）和24个月（±4周）返回进行随访。由于研究旨在评估GAE的持续有效性，只有那些在12个月时治疗成功的参与者才被随访进行24个月的WOMAC评估和延迟不良事件发展（n=27）。12个月时治疗失败的患者被假定在24个月时持续失败。不良事件根据介入放射学会（SIR）不良事件分类进行分级。40名患者中有13名（32.5%）在12个月时表现出临床失败，未进行额外的24个月WOMAC随访。在40名患者中12个月时临床成功的27名（67.5%）患者中，有2名失访，无法评估其24个月临床结果。随后的24个月临床结果分析包括38名患者。术中，识别并栓塞了多条异常充血的膝动脉，其中最常见的目标是下行膝动脉，占38例中的21例（55.3%）。38例中有21例（55.3%）栓塞了2条或3条动脉。在24个月时报告临床成功和失败的患者之间，基线患者特征和手术因素无显著差异。这些结果总结在表1中表1. 患者人口统计学与手术操作因素 WOMAC =西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数所有GAE手术在技术上均成功，定义为目标膝动脉的插管和栓塞。在整个队列中，38名患者中有18名（47.4%）在24个月时表现出OA症状降低≥50%。在12个月时达到初始临床成功的患者亚组中，25名患者中有18名（72.0%）报告在24个月时具有持续的临床成功。25名患者中有7名（28.0%）在12至24个月期间出现症状复发，被判定为临床失败。在24个月随访时，所有在12个月时报告临床成功的患者（n=25）报告其OA症状相对于基线保持不变或有所改善（表2，图3）。具有持续24个月临床成功的患者（n=18）报告平均WOMAC评分为11.7（标准差±12.2；较基线降低78.0%[标准差±17.1%]）。在这些患者中，27.8%（5/18）在1个月时、5.6%（1/18）在3个月时、11.1%（2/18）在6个月时报告过短暂的临床失败。在12个月时初始临床成功但在24个月时失败的患者（n=7）报告平均WOMAC评分为44.1（标准差±18.0；较基线降低10.4%[标准差±17.1%]）。KL 2级、3级和4级OA患者的24个月成功率分别为57.1%（4/7）、47.1%（8/17）和42.9%（6/14）。表2：在12个月时获得临床成功的患者中，按24个月时是否持续成功分组的WOMAC骨关节炎指数评分随时间变化情况 WOMAC = 西安大略大学与麦克马斯特大学骨关节炎指数图3.WOMAC在研究期间相对于基线的百分比变化。进行单变量和多变量逻辑回归分析，以进一步研究临床成功与人口统计学和治疗因素的相关性（表3）。所有测试变量均未显示与24个月时的临床成功有显著关联。表3：预测膝动脉栓塞术（GAE）两年临床成功的单变量与多变量 Logistic 回归分析 BMI（体重指数）； WOMAC（西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数）
不良事件包括：1例（占患者2.5%）腹股沟血肿需要过夜观察（SIR 2级中度不良事件），7例（占患者17.5%）自行消退的局部皮肤溃疡（SIR 1级轻度不良事件），以及2例（占患者5.0%）在3个月时磁共振成像显示无症状的小范围骨梗死（SIR 1级轻度不良事件）。所有不良事件均发生在治疗后12个月内。在24个月时，47.4%的KL 2-4级骨关节炎患者在GAE后WOMAC评分降低超过50%。本报告证实，栓塞异常的膝关节新生血管可显著减轻膝骨关节炎的症状，并为不适合手术或希望避免手术的患者提供了一个可行的选择。此外，这为越来越多的证据做出了贡献，表明单次GAE治疗后可实现长期有意义的临床改善。症状改善是非线性的，一些患者在3个月和6个月的随访间隔报告了轻微的症状倒退，尽管最终报告了持续的24个月临床成功。这一发现对随访期间的最佳管理策略提出了疑问，特别是关于再次治疗或升级治疗的适当时机。其他包含24个月随访的研究表明，37.5%-85.2%的患者有持续改善。可能导致24个月结果差异的因素包括研究人群、体重指数、KL严重程度、使用的栓塞剂和测量工具的不同。使用了不同的评分系统（膝关节损伤和骨关节炎结局评分与WOMAC），使得精确比较变得困难。例如，最近报告了GENESIS试验中GAE后的2年结果。总体而言，在2年结果方面结果相似。然而，GENESIS研究包括了KL 1级的患者，并排除了4级的患者。虽然本研究不应直接与其他膝骨关节炎的局部疗法进行比较，但应指出的是，任何局部疗法（例如，关节内类固醇、关节内透明质酸、关节内富血小板血浆）的2年获益数据并不存在，且获益通常持续时间少于12个月。事实上，一些有限的数据表明，长期使用关节内类固醇会加速软骨退变，这使其成为一种短期疗法。骨关节炎症状学与影像学特征之间的相关性差，使骨关节炎严重程度的评估和GAE候选者的适当选择复杂化。仅纳入中度至重度骨关节炎（即KL评分为2-4级）通过包括仅通过放射学和临床症状学均显示明确骨关节炎证据的患者，提高了研究的特异性。相比之下，选择'可疑的骨关节炎影像学证据'（KL 1级）的患者进行GAE，带来了仅凭临床症状诊断骨关节炎的挑战。最佳管理策略，包括在没有相关影像学发现的情况下是否对症状性骨关节炎进行GAE，仍未明确。研究报告的总体成功率低于Okuno等人和Little等人的研究，后者纳入了轻度至中度骨关节炎（KL评分1-3级）患者。撇开入组期间诊断特异性的潜在差异不谈，这些结果的差异并非完全出乎意料。虽然GAE解决了炎症问题并可能改变疾病进展，但它不能完全治疗或逆转骨关节炎的自然进展，特别是在存在软骨裂隙、骨赘形成和/或骨畸形的情况下，本研究中的所有患者都存在一定程度的相关病变。事实上，先前已证明放射学上的严重骨关节炎预示着GAE后的治疗效果和持久性降低。这被认为是继发于活动期间直接的软骨下骨接触，这与软骨下骨骨髓水肿、骨软骨血管生成和软骨下骨新生神经支配有关。这些由此产生的软骨下变化被认为与GAE靶向的滑膜关节周围血管生成在解剖学上是不同的。尽管如此，本研究证明，在重度骨关节炎（KL 4级）患者中可以实现长期临床成功，尽管比例不高，仅为42.9%。虽然本研究未达到进行亚组比较的统计效力，但未发现GAE对KL 3级与KL 4级的有效性存在显著差异。骨关节炎症状的多因素病因可以解释为什么GAE对部分但非全部具有放射学严重骨关节炎的患者有效，尽管技术上成功栓塞了异常的充血滑膜血管。这些结果提供了早期证据，支持重度骨关节炎不应成为GAE的绝对禁忌症。相反，这凸显了改进骨关节炎术前特征描述的必要性，其中平片和KL评分可能不足以特异性区分对GAE反应良好的患者。全器官磁共振滑膜炎评分是这种潜在的生物标志物之一，可能有助于明确疾病程度。在研究中，所有纳入的患者均使用了永久性栓塞剂。在考虑非靶向栓塞的潜在后果时，选择永久性还是临时性栓塞剂就显得尤为重要。本研究中非靶向缺血事件的发生率相对较高（7例自限性皮肤溃疡和2例无症状骨坏死），这与Okuno等人使用临时性栓塞剂（明胶海绵）的研究形成了对比，后者报告未发生缺血相关事件。与其他使用永久性栓塞剂的研究进行皮肤溃疡发生率的比较有一定局限性。Little等人在GENESIS试验中使用了永久性栓塞剂，但未报告皮肤溃疡。然而，他们的技术成功率为87%，因为他们的策略是在识别出非靶向动脉分支时采取保守态度。这种使用永久性栓塞剂后缺血事件看似比例较高的现象，应结合其在控制骨关节炎症状方面的临床有效性以及这些不良事件性质轻微且具自限性的特点来综合看待。此外，在栓塞前使用冰袋冷敷通常可以减轻皮肤的的非靶向栓塞，从而最大限度减少真皮浅层的沉积。在本研究中，12个月时取得临床成功的患者中有72%在24个月随访时报告了持续的有效反应。相对较高比例的患者实现持续临床成功，这可能提示了永久性栓塞剂的一个优势，即从理论上讲，靶向血管的闭塞持续时间更长，且再通和血运重建的风险相对于临时性栓塞剂更低。未来的研究将有助于阐明不同栓塞剂对GAE结局的影响差异。这项前瞻性单中心IDE试验，评估了膝动脉栓塞术（GAE）治疗中至重度膝骨关节炎（OA）患者的24个月临床疗效与安全性，共纳入40例患者，使用100μm永久性微球靶向栓塞异常新生血管。结果显示，47.4%的患者在24个月时WOMAC评分较基线降低≥50%，在12个月时有初步疗效的患者中有72%在两年内保持症状缓解；KL 2–4分级患者均有一定获益，KL 4患者缓解率为42.9%。所有治疗相关不良事件均在术后12个月内出现，未见新增长期安全事件。
● 若患者在初始治疗后有临床反应，则大多数人在GAE术后2年内可维持疗效；● 在12个月时有反应的患者中，72%在24个月时仍保持临床改善，28%出现症状复发；若按所有接受GAE治疗的患者计，24个月时的临床成功率为47%；● 在整个随访期间，GAE未观察到与治疗相关的长期不良事件。研究结果表明，GAE可作为一种安全、微创、疗效可持续的治疗手段，为不适合或拒绝手术的中重度膝OA患者提供了重要的替代方案。参考文献：Cusumano LR, Sparks HD, Masterson KE, Genshaft SJ, Plotnik AN, Padia SA. Genicular Artery Embolization for Treatment of Symptomatic Knee Osteoarthritis: 2-Year Outcomes from a Prospective IDE Trial. J Vasc Interv Radiol. 2024;35(12):1768-1775. doi:10.1016/j.jvir.2024.08.028整理 ：倪薇 编校 ：王明谨 审核 ：赵司煜 声明：NVVIMed致力于打造兼具专业深度与国际视野的介入医学平台，为中国医生提供通向未来的知识坐标与对话空间；本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
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