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盐酸托泊替康胶囊联合抗血管生成药物在卵巢癌的应用

📅 发布于 2026年03月28日 00:38
托泊替康（Topotecan）是一种半合成喜树碱类新型抗肿瘤药，其通过与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻止DNA单链的重新连接，造成S期细胞毒性及DNA损伤。体外及动物试验表明，托泊替康对多种肿瘤细胞有抗增殖作用，如小细胞肺癌，卵巢癌，宫颈癌等。托泊替康除静脉给药外，还可以口服给药，口服给药吸收迅速，生物利用度为35％，与注射液相比，口服胶囊剂型在不降低疗效的同时，有着更低的血液毒性，且使用方便。托泊替康目前是 NCCN（美国国家综合癌症网络）指南以及CSCO（中国临床肿瘤学会）指南在小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌三大瘤种指南推荐用药。

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，尽管临床上卵巢癌的治疗手段不断提高，但是接受规范化治疗的患者其复发率仍在70%~80%，且晚期卵巢癌患者5年生存率仅为25%~30%。现报道2例铂类耐药复发性卵巢癌多线接受阿帕替尼联合拓扑替康治疗的临床诊治过程，效果良好，并对相关文献进行复习。
临床资料
患者1，女，62岁，2012年11月20日CT示双侧卵巢肿块，CA125为1 578.0 u/ml。2013年1月25日 行“全子宫+双侧附件+大网膜+盆壁肿瘤结节切除术”，术后病理显示：双侧卵巢浆液性乳头状囊腺癌Ⅰ~Ⅱ级，左侧卵巢肿瘤10 cm×10 cm×5.5 cm，右侧卵巢肿瘤5.5 cm×5.0 cm×2.0 cm。T2bN0M0期，影像学未见残余病灶。2012年12月至2013年7月接受TC方案辅助化疗6周期，2013年3月查CA125恢复正常。2015年4月检查PET-CT示盆腔团块，前纵隔、肝周、腹膜后及胰头周围淋巴结，肝内及肝周结节及团块，右侧胸膜增厚及多发结节，FDG代谢增高，考虑肿瘤转移；同时查CA125为220 u/ml。2015年4月至2015年9月给予TP方案联合贝伐珠单抗治疗6周期，治疗期间最佳疗效评价为稳定（SD），治疗结束后CA125恢复至正常。2016年3月查CT示右肺及右侧胸膜多发结节状影，考虑转移， CA125为385 u/ml。2016年3月至2016年10月给予单药拉司太特治疗9周期，期间最佳疗效为SD，CA125最低降至51.0 u/ml。2016年12月CT示盆腔内软组织影增大，CA125为138.7 u/ml，考虑病情进展。2016年12月至2017年1月给予GX方案化疗3周期，治疗期间最佳疗效为SD。2017年2月复查CT示盆腔病灶增大，肝脏病灶稳定，腹膜后淋巴结较前增大，疗效评价进展，同时查CA125为70.9 u/ml。2017年2月18日给予单药拓扑替康（1.2 mg/m2，口服，d1、8、15，每4周重复）联合阿帕替尼（250 mg/d, 持续口服）治疗，治疗第2周尝试增加阿帕替尼（加至500mg/d）治疗5天，后出现2级腹痛停药5天后疼痛缓解，恢复原剂量（250 mg/d）治疗后未再出现腹痛，其余不良反应包括1级蛋白尿，3级高血压，给予对症处理后好转。2017年4月复查CT示盆腔内病灶、肝脏病灶及腹膜后转移性淋巴结均较前缩小，见图1、2，查CA125降至正常；疗效评价为PR。


患者2，女，48岁，2014年5月29日CT示盆腔多发实性占位，最大7.7 cm×7.4 cm×6.9 cm；CA125为1 191.0 u/ml。2014年6月3日行“肿瘤细胞减灭术（全子宫+双侧附件+大网膜切除术）”，术后影像学未见明确残余病灶。2014年7月至2014年10月接受多西他赛联合奥沙利铂方案辅助化疗6周期，2014年10月CA125恢复正常。2015年6月PET-CT示盆腔右侧髂血管区结节影摄取增高，考虑转移；腹主动脉旁多发略大淋巴结，FDG摄取增高，考虑转移；同时查CA125为91.1 u/ml。2015年6月至2015年10月给予TP方案化疗6周期，治疗期间最佳疗效为PR，CA125恢复正常。2016年2月CT示右髂血管旁病灶较前增大，CA125为172.0 u/ml，遂行右髂血管旁病灶伽玛刀治疗，治疗后该病灶较前缩小，CA125恢复正常。2016年10月CT示盆腔内右侧髂血管旁病灶较前增大，CA125为130.2 u/ml，考虑病情进展。2016年10月至2016年11月给予GX方案化疗2周期，化疗结束后复查CT示右侧髂血管旁结节病灶较前增大，腹主动脉前淋巴结较前增大，考虑转移；疗效评价进展。2016年12月行腹主动脉前淋巴结伽马刀治疗。2017年3月查CT示左侧附件区结节较前增多、增大，腹膜后、双侧髂血管旁及左侧锁骨上窝多发肿大淋巴结较前增多、增大；CA125为315.5 u/ml。因病情进展2017年3月15开始给予拓扑替康（1.2 mg/m2，口服，第1、8、15天，每4周重复）联合阿帕替尼（250 mg/d，持续口服）治疗，治疗第2周尝试增加阿帕替尼剂量（500 mg/d）治疗7天，治疗期间出现3级手足皮肤反应，主要表现为双侧手掌及脚掌多发水疱及破溃，疼痛明显，影响行走，遂减量至250 mg/d继续治疗，并给予尿素软膏治疗，1周后手足皮肤反应缓解。2017年4月复查CT：双侧附件区结节病灶较前缩小，见图3，全身淋巴结部分较前略缩小，查CA125为75.9 u/ml；疗效评价PR。

本文中，病例1出现3次疾病进展，曾接受4种化疗方案共计24周期化疗，并且联合贝伐珠单抗治疗6月。病例2出现4次疾病进展，曾接受3种化疗方案共计14周期化疗，以及2次腹腔内结节伽马刀治疗。病情再次进展，已无标准治疗方案，抗血管药物联合化疗起到了很好的协同作用。

2018年，Lancet Oncology杂志发表了一项II期TRIAS研究发现，索拉非尼联合托泊替康，可以使铂类耐药卵巢癌患者的生存得到显著改善。

TRIAS是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机II期研究。2010年1月18日至2013年9月19日，在德国20个中心共入组174例先前治疗复发性疾病未超过2线化疗的铂类耐药卵巢癌患者，按照1:1随机分配，其中接受索拉非尼联合拓扑替康83例，接受安慰剂加拓扑替康治疗89例。

两组患者接受既定的6个周期化疗，完成化疗后，患者接受1年索拉非尼或安慰剂维持治疗。两组患者基线特征平衡，大多数患者ECOG表现状态评分为0或1。分层因素为复发的时机（首次与晚期复发）。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR和DOR。
中位随访期为10.0个月后，索拉非尼组和安慰剂组分别有60例和70例患者达到PFS终点。索拉非尼组与安慰剂组相比，PFS显著改善（6.7 vs 4.4个月；HR 0.60, 95% CI 0.43–0.83; p=0.0018）。完成化疗后，42％的索拉非尼组患者接受维持治疗的中位数为1.6个月，38％的安慰剂患者接受维持治疗的中位数为1.4个月。索拉非尼联合托泊替康组的OS也有所改善。mOS分别为17.4 vs 10.1个月（HR0.65, 95% CI 0.45–0.93; p=0.017）。

安全性分析显示，两组患者最常见的所有级别的不良事件均为血液学毒性，脱发，乏力，胃肠道不适和腹痛。两组严重不良事件发生率相似（59% vs 51%），索拉非尼组最常见的严重不良事件包括腹痛，呼吸困难和中性粒细胞减少。此外，索拉非尼组较安慰剂组更常发生的3-4级不良事件是白细胞减少，手足综合征和其他皮肤症状。
TRIAS研究是第一项在铂类耐药的卵巢癌患者中，显示抗血管生成治疗联合化疗（托泊替康）维持治疗可以显著改善患者PFS和OS的研究。

    参考文献：

  1. 成远, 耿海云, 华海清. 阿帕替尼联合拓扑替康多线治疗铂类耐药复发性卵巢癌2例报告[J]. 肿瘤防治研究, 2018, 45(3):3.

  2. Chekerov R, Hilpert F, Mahner S, El-Balat A, Harter P, De Gregorio N, Fridrich C, Markmann S, Potenberg J, Lorenz R, Oskay-Oezcelik G, Schmidt M, Krabisch P, Lueck HJ, Richter R, Braicu EI, du Bois A, Sehouli J; NOGGO; AGO TRIAS Investigators. Sorafenib plus topotecan versus placebo plus topotecan for platinum-resistant ovarian cancer (TRIAS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Sep;19(9):1247-1258.


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