01
药物与肠道微生物的暗中较量：
解密疗效与副作用
微生物组介导的药物代谢引起的毒性
肠道菌群参与药物代谢可能直接导致毒性反应
就比如说：抗焦虑药物硝西泮在梭菌、拟杆菌、真细菌的作用下发生硝基还原，产生7-氨基硝西泮，这是一种致畸代谢物，会干扰妊娠期间胎儿的正常发育。
多重用药也会加剧潜在的肠道微生物组毒性
同时服用索利夫定（一种抗病毒药物）和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)（一种抗肿瘤药物）会导致拟杆菌属B. vulgatus、 B. thetaiotaomicron、B. fragilis、B. uniformis、B. eggerthii将索利夫定代谢为 (E)-5-(2-溴乙烯基) 尿嘧啶，从而抑制 5-FU 代谢。这会导致未代谢的 5-FU 在生物体内蓄积，从而增加出血、感染、胃肠道紊乱、呼吸困难、心律失常的风险。
类似地，肠道微生物代谢地高辛可导致多达 10% 的患者药物失活。地高辛用于治疗心律失常，被Eggerthella lenta所含的糖苷还原酶灭活。
药物引起的微生物群失调引起的毒性
药物引起的微生物群失调会破坏肠道微生物群与各种健康系统的联系，从而破坏药物的治疗目的。
例如，用于治疗精神分裂症和躁郁症的精神药物如氯氮平、利培酮、奥氮平，会使微生物群失调从而破坏肠-脑轴，导致神经能量学（神经细胞系统的能量代谢和需求过程）改变和认知障碍。
奥氮平是一种多受体作用药物，主要通过阻断多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2A受体发挥抗精神病作用。主要用于治疗精神分裂症、双相情感障碍、难治性抑郁症等。常见的副作用可能有体重增加和代谢综合征风险增加、嗜睡、口干等。
与对照组相比，奥氮平在 21 天内使 Sprague-Dawley 大鼠的体重增加了 30%，同时 TNF-α 和血糖增加了 3 倍，血液甘油三酯增加了 2 倍。
这些变化可能会破坏神经能量、认知和情绪稳定，从而导致治疗效果恶化。
此外，代谢功能障碍带来的社会和心理负担，即体重增加，可能导致不依从治疗和进一步恶化心理健康。
药物引起的菌群失调也会阻碍联合用药的治疗
在抗菌耐药性的体外模型中，接触抗抑郁药（尤其是舍曲林）会增加细菌对氯霉素、四环素、环丙沙星等抗生素的耐药性。这是由于肠道代谢组的变化，例如细胞内活性氧化物质的产生增加、外排泵的表达、持留细胞的形成和接合质粒的转移。
抗抑郁药可诱导多种抗生素耐药性
并增强抗生素持久性
doi.org/10.1073/pnas.2208344120
随着抗抑郁药的广泛使用和对抗生素耐药性的担忧，对药物微生物组学的关注至关重要。
02
减轻不良药物微生物组相互作用的策略
有必要采取策略来克服药物与肠道的不良相互作用，减轻肠道介导的代谢和毒性，同时有利于全面了解药物微生物组学，总结如下图。
克服药物-肠道不良相互作用的策略
doi.org/10.1080/17425255.2024.2407616
可归纳为不同的子类：
1）药物的内在特性：应选择对肠道中性或阳性的候选药物以确保最大程度的治疗效果。
2）药物结合：益生元纤维与药物的直接结合，如培西他滨-木聚糖-硬脂酸结合物，可减少药物固有的任何非预期代谢或抗菌作用。
3）微生物干预：粪便微生物群移植允许采用非药物方法来减轻非预期的药物-肠道毒性。
深入了解药物微生物组相互作用
识别“肠道有利”候选药物
药物微生物组学是一个新兴领域，大多数药物-肠道相互作用仍不为人所知。“肠道中性”的概念和基因组测序的进步可能会重振未充分利用的疗法。
鲁拉西酮可能比奥氮平更适合某些患者
与奥氮平不同，非典型抗精神病药物鲁拉西酮在动物研究中对体重、葡萄糖代谢、炎症或肠道微生物群多样性没有显著影响。
注：尽管疗效相当，但鲁拉西酮的处方量仍然不足，这可以归因于该药物的监管和市场批准时间相对较短（与其他抗精神病药物相比）、生物利用度较差以及药物的食物效应，使得患者必须随餐服药，从而给患者的依从性带来了挑战。
与抗精神病药物相比，增加其使用可以减轻微生物组介导的毒性，强调药物微生物组学在药物选择中的重要性。
这些发现强调了鲁拉西酮在维持肠道微生物群平衡方面的优势，可能使其成为代谢敏感患者的更好选择。
卢塞格列净：增加短链脂肪酸，积极调节肠道菌群
类似地，用于治疗糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂卢塞格列净 (luseogliflozin) 通过增加短链脂肪酸 (SCFA) 来积极调节肠道微生物群。这些短链脂肪酸阻碍了小糖的吸收，从而降低血糖并有助于糖尿病管理。
因此，制药行业必须在候选药物过程中考虑药物对肠道微生物群的影响，通过在早期临床前研究中筛选微生物组介导的毒性。
洛拉米星（lolamicin）证明了这一点。
注：一种针对脂蛋白转运系统的革兰氏阴性细菌特异性抗生素。
洛拉米星：保护肠道菌群，防止艰难梭菌定植
研究发现，洛拉米星对 130 多种多重耐药临床分离菌有活性，在多种急性肺炎和败血症感染小鼠模型中显示出疗效，并且不损害小鼠肠道菌群，防止艰难梭菌的继发感染。与对照组相比，C57BL/6小鼠在服用洛拉米星后，其 α 或 β 多样性没有显著下降。
注：洛拉米星对致病革兰氏阴性菌的选择性杀死是由于致病菌与共生菌中靶标的序列同源性低；这种双重选择策略可以作为开发其他微生物组保护抗生素的蓝图。
洛拉米星保护肠道菌群并防止艰难梭菌定植
doi.org/10.1038/s41586-024-07502-0
a 在施用抗生素前（第 0 天）和施用抗生素后（第 7 天、第 10 天和第 31 天）31 天内科水平上的菌群变化。
b 用 Shannon 指数测量的施用抗生素前（第 0 天）和后（第 7 天）的多样性分析。
c 在施用抗生素之前（第 0 天）和之后（第 7 天、第 10 天和第 31 天）通过 alpha 稀疏度测量的物种丰富度。
d 从用 1.2 × 104 个艰难梭菌菌株 630孢子进行攻击（第 0 天）开始直至感染后 5 天，用载体、洛拉霉素、阿莫西林或克林霉素治疗的小鼠粪便样本中艰难梭菌的每日计数。
这些观察结果表明，共生双歧杆菌的损失减少，短链脂肪酸的产生增加，消除了机会性致病菌的生长（如艰难梭菌），并维持了适当的肠道屏障功能。
策略性药物配方：
减轻肠道微生物组介导的毒性
丰富肠道微生物群的策略性药物配方和赋形剂可以减轻微生物群介导的代谢和毒性。
季铵化壳聚糖对姜黄素的影响
硫酸软骨素功能化的棕榈酸和半胱氨酸共接枝的季铵化壳聚糖，将姜黄素的生物利用度提高了 3 倍，同时改善了肠道微生物丰富度，并调节了炎症巨噬细胞和中性粒细胞。
壳聚糖是一种天然多糖，具有良好的生物相容性、生物降解性和黏膜粘附性，在药物递送领域有着广泛的应用。
半胱氨酸能与黏膜层中的糖蛋白形成二硫键，因此将其与壳聚糖偶联可显著提高壳聚糖的黏膜粘附能力，因其能粘附于黏膜层并延长肠道停留时间，是一种很有前途的结肠定位药物递送策略。
棕榈酸是一种十六烷饱和脂肪酸，可作为疏水链供体接枝亲水聚合物，提高疏水性药物的包封率。
doi: 10.1016/j.mtbio.2023.100617
槲皮素可用于缓解 5-FU 引起的粘膜炎
槲皮素也有类似的改善作用，槲皮素是一种五羟基黄酮类化合物，在饮食和作为食品补充剂的重要性已众所周知，但由于其不稳定性、溶解性差和生物利用度低，其口服利用受到限制。
研究人员制备了载槲皮素的壳聚糖衍生物纳米粒子，显著提高了生物利用度。
主要通过增加粘膜粘附性和增加胃滞留时间来提高槲皮素的生物利用度。
该方式显著减轻了 5-Fu 诱导的空肠绒毛和隐窝破坏。有效地减弱了空肠中促炎因子的表达并增强了claudin-1的表达，从而改善了肠道屏障功能。
同时，通过降低拟杆菌的丰度部分逆转了 5-Fu 诱发的粘膜炎小鼠肠道菌群的改变。
doi.org/10.1021/acsfoodscitech.0c00121
菊粉-脂质核壳微胶囊对鲁拉西酮的影响
菊粉是一种天然存在的可溶性膳食纤维，属于益生元，微胶囊采用脂质作为外壳，能够保护内部包裹的药物，避免其在胃酸和上消化道中的降解。这种核壳结构确保了药物能够稳定地到达肠道。
DOI: 10.1002/adfm.202403914
使用菊粉-脂质核壳微胶囊（ILM）靶向肠道微生物群，模拟鲁拉西酮的药物食物效应，获得了类似的益处，同时增加肠道微生物群的丰度和多样性，使口服生物利用度提高了 8.7 倍。
提高溶解度和生物利用度
菊粉-脂质核壳微胶囊（以下简称ILM）显著提高了鲁拉西酮的溶解度和生物利用度。在体外模拟肠道条件下，ILM在空腹和进食状态下都显示出较高的药物溶解度，其空腹/进食状态溶解度比接近1，有效缓解了食物效应。体内药代动力学研究进一步证实，ILM使鲁拉西酮的口服生物利用度提高了8倍以上。
改善肠道微生物组
ILM显著增加了肠道微生物的丰度和多样性(Shannon指数)。研究发现，ILM促进了多种共生菌的生长，而抑制了少数菌种。这种微生物组的改善可能与药物的增强吸收有关。
DOI: 10.1002/adfm.202403914
减轻肠道炎症
ILM降低了肠道组织中促炎细胞因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的水平，有效缓解了肠道炎症。
增加血浆和粪便中的5-HT水平
ILM显著提高了血浆和粪便中的5-羟色胺(5-HT)浓度。研究发现，5-HT水平与肠道微生物的丰度和多样性呈现正相关趋势，这暗示ILM通过调节肠道微生物可能增强了鲁拉西酮的药效学反应。
直接药物-益生元膳食纤维结合也可改善肠道菌群
在一项临床前研究中探索了卡培他滨-木聚糖-硬脂酸结合物 (SCXN)。卡培他滨是一种用于治疗结直肠癌的抗代谢药物，通常会导致严重的肠道微生物失调。
SCXN对肠道微生物群的影响：
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显著缓解了卡培他滨引起的菌群失调。
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促进了共生双歧杆菌的增殖。双歧杆菌是一种重要的益生菌，对维持肠道健康至关重要。
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Lachnospiraceae和Ruminococccaceae的丰度明显升高，这些都属于产丁酸菌。
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增加了短链脂肪酸的产生。短链脂肪酸是肠道微生物代谢的重要产物，对肠道健康和免疫功能有重要作用。
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抑制了病原菌的生长，这可能有助于预防机会性感染。
肠道屏障功能：
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SCXN帮助维持了肠道屏障功能。肠道屏障是防止有害物质进入体内的重要防线，其完整性对于整体健康至关重要。
药物耐受性：
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由于上述益处，SCXN提高了患者对卡培他滨的耐受性。这意味着患者可能能够更好地完成化疗疗程，而不会因为严重的副作用而中断治疗。
抗肿瘤效果：
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SCXN显著提高了肿瘤抑制率，从传统卡培他滨的5.29%提高到了71.78%。这是一个巨大的改进，意味着SCXN可能比传统卡培他滨更有效地抑制肿瘤生长。
SCXN 调节肠道菌群
doi: 10.1038/s41467-023-40439-y
但值得注意的是，这些研究并未考虑先前存在的严重疾病以及无法裂解药物-益生元结合物的影响。
饮食和微生物干预可减轻
肠道微生物介导的毒性
饮食干预/改变提供了一种管理肠道微生物组介导的代谢和毒性的简单方法。
半乳寡糖对奥氮平引起的菌群失调的影响
补充细菌可发酵的半乳寡糖可减轻奥氮平引起的菌群失调、体重增加、甘油三酯和血糖水平。然而，通常需要高剂量的益生元才能发挥治疗作用，这可能会限制其作为辅助疗法的使用。
工程化乳酸乳球菌对抗生素引起的菌群失调的影响
抗生素的使用对肠道菌群的干扰最强烈，但也是可预测的。由于临床用抗生素的药代动力学特性已得到很好的表征，因此可以设计适时的预防措施，以最大限度地减少抗生素在肠道中存在的影响。一项研究开发了一种工程活生物治疗药物(eLBP)，用于预防抗生素引起的肠道菌群失调。
研究人员利用合成生物学方法，设计了一种分泌β-内酰胺酶的乳酸乳球菌，可以在小鼠肠道中降解广谱抗生素β-内酰胺类药物，从而保护肠道微生物群落不受抗生素的影响。
该eLBP可以维持肠道微生物多样性，防止抗生素耐药基因的富集，并保持对艰难梭菌的定植抵抗力。这种方法为减少抗生素治疗相关并发症提供了新的策略。
当给 C57BL/6 小鼠服用时，氨苄青霉素引起的菌群失调得到缓解，且不影响血清药物浓度。
doi.org/10.1038/s41551-022-00871-9
植物乳杆菌IS-10506→氨氯地平吸收率提升2倍
同样，补充植物乳杆菌IS-10506 可通过增加 ATP 结合盒转运蛋白的存在使氨氯地平的吸收率提高 2 倍。
并非所有益生菌都能有效缓解药物引起的菌群失调，有些菌株可能会损害抗生素治疗后的微生物组恢复。因此，选择具有恢复正常生化状态功效的益生菌至关重要。
其他补充疗法（例如 FMT）可解决微生物介导的毒性。接受 FMT 作为抑郁症辅助疗法的患者抑郁症状有较大改善，肠道微生物状况也有所改善。
03
结 语
药物微生物组学领域处于起步阶段，完整的药物微生物组图谱尚未绘制完成，但仍表现出巨大的潜力，将药物微生物组学整合到药物开发和治疗实践中，可以为临床医生和患者提供替代性的疗法，增强治疗效果和最大限度减少不良反应。
鲁拉西酮有益于肠道的特性就是一个典型的例子。作为一种非典型抗精神病药物，鲁拉西酮长期以来处方不足。它的疗效与奥氮平、氯氮平等竞争性抗精神病药物相当，但不会引发肠道菌群失调或影响代谢功能。因此，鲁拉西酮可能更适合代谢敏感的患者，避免了与治疗目标相冲突的风险，降低了加重精神疾病的可能性。
这些例子提醒我们，在药物设计的早期阶段以及开具现有药物时，必须考虑药物微生物组学，以确保实现本文所说的“肠道中性”。通过优先考虑“肠道中性”，可以开发和开出维持肠道微生物组平衡的药物，从而降低与菌群失调和微生物介导的毒性相关的风险。
需要各学科跨领域合作研究，以充分了解药物-微生物组相互作用，并实施战略配方和补充疗法，为更安全、更有效的药物治疗铺平道路，最终有益于患者的护理和健康。
过去二十年对药物-微生物组相互作用的理解已经取得了显著进展，发现了克服不利相互作用的关键策略。
例如，为了提高药物的生物利用度，研究人员设计了基于益生元的递送载体，用于封装或结合药物，既提升了药物疗效，又减少了对肠道微生物组的负面影响。在这种情况下，实现“肠道中性”旨在提高药物的耐受性和安全性。
不过这在临床环境中的研究仍然相对缺乏。这凸显了迫切需要开展针对人类的缓解策略研究，这样有希望将新的发现转化为临床实践，最终改善患者的护理和治疗结果。
控制药物-微生物组相互作用面临诸多挑战，需要有针对性的研究工作。这些挑战包括微生物采样、测序的技术限制，以及获取和分析大数据所需的成本等。为了克服这些障碍，肠道菌群检测技术的进步和标准化，构建预测大数据模型和临床前模型的完善显得尤为重要。通过精确的检测和分析，我们可以更好地理解药物对肠道微生物组的影响，以及微生物组如何影响药物的代谢和疗效。
尽管面临挑战，“肠道中性”的药物和制剂的前景依然很不错。这为那些曾因肠道代谢问题或毒性反应而被搁置的治疗方法重新带来了希望。在药物开发的早期阶段考虑药物微生物组学，是减少后期意外毒性的有效途径。对于现有的疗法，应用肠道中性的制剂可能带来突破性的改善。无论采取何种策略，追求“肠道中性”和调节药物微生物组学，都为我们站在口服药物递送和精准医疗领域的前沿提供了有力的支持。
总的来说，肠道菌群检测在药物微生物组学的研究和临床应用中起着至关重要的作用。这不仅有助于开发更安全、高效的治疗方案，提升患者的护理和治疗效果，也将推动药物研发和个性化医疗的进步，最终促进人类健康水平的提升。
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