编者按
子宫内膜癌（EC）是高收入国家最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。近年来，分子生物学研究揭示了子宫内膜癌的多样性，尤其是在基因突变、表观遗传变化和分子通路异常方面。基因检测能够识别驱动基因突变、拷贝数变异、基因融合及表观遗传改变，用于肿瘤分型、预后评估和精准治疗，针对特定基因突变的靶向治疗已为部分患者提供了有效的治疗选择。《基于临床需求的子宫内膜癌基因检测规范化选择中国专家共识（2025年版）》（以下简称本共识），重点介绍基因检测、分子分型在子宫内膜癌中的规范化应用及其在靶向治疗和免疫治疗中的价值，以期为子宫内膜癌的规范化基因检测提供借鉴。
本共识证据质量分为3个等级：高（A）、中（B）、低（C）；推荐强度根据干预措施利弊关系分为强推荐和弱推荐［依据评估、制定及评价分级（GRADE）系统修订］（表1）。
1.1 子宫内膜癌的分子病理特征
1.1.1 传统病理分型与局限性
根据世界卫生组织（WHO）颁布的第4版女性生殖系统肿瘤分类标准，子宫内膜癌的组织形态学分为9大类，其实质还是基于传统的Ⅰ型和Ⅱ型病理分型。Ⅰ型子宫内膜癌分化程度和预后较好，约占所有子宫内膜癌的80%~90%，5年生存率可达85%，常见的分子改变包括PTEN失活和MSI。Ⅱ型子宫内膜癌往往为高级别病变，5年生存率约55%，其特征性分子改变主要为TP53突变。
传统病理分型的局限性在于某些特殊类型的子宫内膜癌如透明细胞癌和癌肉瘤不完全符合Ⅰ型或Ⅱ型的定义，因预后较差导致临床治疗决策复杂；此外，传统病理分型对预后评估存在偏倚。随着分子病理学技术的发展，越来越多的研究基于分子特征进一步细分子宫内膜癌类型，以更有效地指导临床诊疗。
1.1.2 子宫内膜癌的分子分型及其临床意义
基于多组学研究，2013年美国癌症基因组图谱（TCGA）首次提出子宫内膜癌相关的4个主要分子分型，即POLE超突变型（POLE ultramutated）、微卫星高度不稳定型（MSI-H）、高拷贝数型（CN-H）及低拷贝数型（CN-L），4种分子分型占比分别为7%、28%、26%、39%。其他权威机构如WHO、欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）采用POLE mut、MMRd、NSMP和P53abn的命名，而NCCN则保留POLE和MSI-H术语，并用拷贝数变异（copy-number low/high）描述CN-L/CN-H型。无论何种分型，均强调分子特征在疾病分类中的核心地位（表2）。
2023版子宫内膜癌国际妇产科联盟（FIGO）分期中纳入分子分型，添加下标“m”标识。FIGO Ⅰ期和Ⅱ期，若为POLEmut，分期调整为ⅠA期；若为P53abn则调整为ⅡC期（表3）。该分子分型方法为子宫内膜癌的精准分期和个体化治疗提供了基础，为患者提供更为精确的预后和治疗决策。
1.2 常见基因突变及其在子宫内膜癌中的作用
1.2.1 POLE超突变型
POLE突变型患者对传统的治疗方式（如手术和放疗）反应较好，具有较低的疾病进展和死亡风险，能有效改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。根据PORTEC-1、-2和-3系列试验结果，POLE突变不仅与高组织学分级相关，还与良好预后密切相关，即使晚期患者预后仍较为乐观。POLE突变型通常具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），免疫检查点分子PD-L1的表达水平较高，提示其对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂有潜在敏感性。
本共识推荐意见：POLE突变是子宫内膜癌预后良好的独立因素之一，与高TMB和PD-L1高表达密切相关，对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂具有潜在敏感性（证据等级：高，推荐强度：强）。
1.2.2 微卫星不稳定型及林奇综合征相关性子宫内膜癌
1.2.2.1 微卫星不稳定型
MSI是指DNA序列中简单重复序列的碱基长度和（或）重复次数的增加或减少，产生遗传不稳定性，从而增加肿瘤的易感性，其发生主要由于DNAMMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因）失活突变引起。对于初治非MSI-H患者，复发后应进行复发病灶活检以确定MMR状态，为治疗提供依据。MSI-H子宫内膜癌患者的ER、孕激素受体（PR）表达阳性率分别为73.9%和60.9%，激素受体阳性率较低，表明MSI-H患者可能对激素治疗反应不佳，缓解后的复发率也较高，提示在保守治疗时应谨慎选择激素治疗方案。
1.2.2.2 林奇综合征相关性子宫内膜癌
林奇综合征是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，由MMR基因的胚系致病性突变引起，导致DNA MMR功能缺陷，进而引发MSI和基因组突变累积。子宫内膜癌是林奇综合征患者最常见的肠外肿瘤，终身患病风险高达40%~60%，林奇综合征相关性子宫内膜癌作为林奇综合征的前哨癌，约占全部子宫内膜癌的2%~5%。携带MSH2或MSH6胚系突变者患子宫内膜癌的终生累积风险较高，MLH1、PMS2突变携带者发病风险相对较低。
子宫内膜癌患者筛查林奇综合征具体流程见图1。
本共识推荐意见：MSI-H子宫内膜癌对免疫检查点抑制剂疗效显著，对激素治疗反应较差。林奇综合征相关性子宫内膜癌具有较高的MSI。林奇综合征相关性子宫内膜癌筛查主要依赖于家族史和临床标准，并通过IHC和MLH1甲基化检测初筛，必要时补充MSI检测。若检测结果显示MSI-H，则进一步进行MMR基因的胚系突变检测（证据等级：高，推荐强度：强）。
1.2.3 无特异性分子谱型/低拷贝数型/P53野生型
NSMP亚型（即TCGA分子分型中的低拷贝数型）是子宫内膜癌4种分子亚型中最为常见的一类，但NSMP型缺乏独特的分子特征，其临床表现通常为低度侵袭性，但预后与MSI型子宫内膜癌相似。NSMP亚型最显著的分子改变是CTNNB1基因第3外显子的高频突变，明显不同于其他3种亚型。CTNNB1基因突变对早期低级别子宫内膜癌患者具有潜在的预后意义，FIGO分期为ⅠA期的CTNNB1基因突变患者较野生型患者复发率明显更高（30% vs. 0%，P=0.025），提示CTNNB1突变可能是影响复发的重要因素。NSMP型子宫内膜癌患者ER和PR阳性率分别为92.0%和83.9%，意味着该类患者对内分泌治疗的反应性较高。
本共识推荐意见：NSMP型子宫内膜癌与低级别病变相关，缺乏独特分子特征，预后良好。CTNNB1基因突变是该亚型的特殊类型，尤其FIGO ⅠA期CTNNB1突变患者的复发风险增加。NSMP型患者对内分泌治疗反应良好，传统方法治疗方案效果佳（证据等级：中，推荐强度：强）。
1.2.4 高拷贝数型/P53突变型
P53突变通常表现为高拷贝数变异，约90%以上的浆液性癌、大部分混合性癌以及部分高级别子宫内膜样癌均可检测到此类突变。P53突变型预后最差，通常与较高的侵袭性和较高的复发率相关。P53突变型患者的ER和PR阳性率显著低于其他子宫内膜癌亚型，分别为67.4%和44.7%，意味着该亚型对内分泌治疗的反应较差。对于HER2扩增的患者，靶向HER2治疗（如曲妥珠单抗）可以改善晚期或复发子宫内膜浆液性癌患者的PFS和OS，提高生存率。
本共识推荐意见：存在高拷贝数变异的P53突变型浆液性癌及部分高级别子宫内膜样癌ER、PR阳性率低，肿瘤侵袭性强、复发率高，内分泌治疗效果差。靶向HER2或HRD相关治疗、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂为潜在选择（证据等级：高，推荐强度：强）。
1.3 子宫内膜癌少见基因突变
1.3.1 PI3K/AKT信号通路
磷酸酶与张力蛋白同源物基因（PTEN）和磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）是PI3K/AKT信号通路的关键基因，与细胞的增殖、生长和凋亡密切相关。PTEN编码的磷酸酶通过抑制PI3K/AKT信号通路调节细胞增殖并促进细胞凋亡，从而抑制肿瘤的发生。约30%~40%的子宫内膜透明细胞癌和50%的子宫内膜未分化/去分化癌存在PIK3CA突变，而PTEN突变在子宫内膜透明细胞癌中的发生率较高（30%~40%），但在子宫内膜浆液性癌中较少见（7%~11%）。这些分子特征的识别有助于为子宫内膜癌患者制定个体化的治疗方案，尤其是靶向治疗（PI3K抑制剂）控制病情并提高治疗效果。
1.3.2 ARID1A基因突变
ARID1A基因是抑癌基因，其编码的蛋白是SWI/SNF染色质重塑复合物的组成部分，负责调节基因表达和维持基因组稳定性。ARID1A基因突变或失活可导致SWI/SNF染色质重塑复合物功能缺陷，从而影响基因转录调控，促进肿瘤发生。约26%的子宫内膜透明细胞癌病例表现为ARID1A蛋白表达缺失，尽管基因本身未必发生突变。此特征有助于区分子宫内膜透明细胞癌与其他类型的子宫内膜癌。检测ARID1A基因突变或蛋白表达缺失对于子宫内膜癌的靶向治疗耐药具有重要临床意义。
1.3.3 KRAS基因突变
Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）基因是一种原癌基因，编码RAS蛋白家族中的小GTP酶，位于染色体12p12.1上，由6个外显子组成，主要负责传递细胞表面受体与细胞核之间的信号，从而调节细胞的增殖、分化和凋亡。作为人类常见的突变癌基因之一，KRAS突变在多种肿瘤的发生及进展中起关键作用。在子宫内膜癌中，KRAS突变频率虽然低于PTEN突变，但其在子宫内膜样癌中具有重要意义。KRAS基因在子宫内膜样癌中的突变率为12.5%（2/16），而在浆液性癌中未发现突变，提示KRAS突变在子宫内膜样癌和浆液性癌的鉴别诊断中可能具有潜在意义。
1.3.4 PPP2R1A和CTNNB1基因
PPP2R1A和CTNNB1基因在子宫内膜未分化/去分化癌中具有重要的分子标志作用。约20%的子宫内膜未分化/去分化癌病例存在PPP2R1A突变，而CTNNB1突变的发生率为30%，表明这一亚型在分子遗传上的显著异质性。PPP2R1A基因突变导致A亚基蛋白构象转变，并降低PP2A磷酸酶的活性，从而促进子宫内膜癌的进展。此外，一种PP2A小分子激活剂（SMAP）已被证明可恢复野生型PPP2R1A表型，并有效抑制肿瘤生长。CTNNB1基因突变与Wnt/β-catenin信号通路的异常激活密切相关，进一步促进细胞增殖和转移。CTNNB1外显子3突变已被证实与子宫内膜癌的高复发风险相关，该类突变患者的5年复发率高于CTNNB1野生型患者。有CTNNB1突变的NSMP与低级别、低分期子宫内膜癌复发相关。
本共识推荐意见：建议子宫内膜浆液性癌患者进行PI3K通路基因（如PIK3CA）和BRCA突变的检测。个别情况下推荐纳入FBXW7和其他特异基因的检测。
建议子宫内膜透明细胞癌患者进行HNF-1β和Napsin A表达检测，以辅助鉴别诊断。分子检测包括PTEN、PIK3CA、ARID1A和Glypican 3，以优化早期识别和病理诊断。
建议子宫内膜未分化/去分化癌患者初筛时进行MMR缺失检测和MSI检测，以评估免疫治疗的敏感性。TP53、PIK3CA、FBXW7、CTNNB1和PPP2R1A基因的检测可用于细化分子分型和指导治疗决策（证据等级：中，推荐强度：强）。
来源：王煜宁, 李芳梅, 邓雷, 等. 基于临床需求的子宫内膜癌基因检测规范化选择中国专家共识（2025年版）[J]. 肿瘤学杂志, 2025, 31(10): 825-836.