《Cancers (Basel)》杂志 2024 年10月10日在线发表瑞士、法国的Philippe Gonnet, Eliana Marinari , Vérane Achard ,等撰写的《瑞士日内瓦州泌尿生殖系统肿瘤脑转移：发病率、治疗和预后研究。Brain Metastases from Genito-Urinary Cancers in the Canton of Geneva (Switzerland): Study of Incidence, Management and Outcomes》（doi: 10.3390/cancers16203437.）。
由于成像技术的改进，以及由于治疗的进步，即使在晚期转移阶段，患者的生存结果也有所改善，泌尿生殖系统癌脑转移的发生率在过去几年中有所增加。然而，对它们的管理没有明确的共识，每一个案例都应该在一个多学科小组中讨论。我们进行了一项单中心回顾性研究，报告了发病率、患者人口统计学、临床病理特征和治疗方式。我们还设法确定结果的预测因素。
背景：
尚不清楚脑转移瘤的发病率，对其治疗也没有明确的共识。我们的目的是确定原发性泌尿生殖系统患者脑转移的发生率，介绍患者的特点，并确定预后因素。
尚不清楚中枢神经系统（CNS）转移的全球发病率，但估计在所有成年癌症患者中有10-30%发生，其发病率高于原发性中枢神经系统肿瘤的。
2021年，美国临床肿瘤学会（ASCO）、神经肿瘤学会（SNO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）在一份文件中发布了第一份关于脑转移瘤（BMs）管理的指南，该指南以综合的方式解决了所有可能的干预措施（全身治疗、手术和放射治疗）。具有肿块占位效应的大的脑转移瘤患者可能从手术中获益。当原发癌症的诊断未知时，手术可能有助于评估诊断并指导进一步的治疗。当全身性疾病不受控制和/或存在多个脑转移瘤时，手术不太可能是有益的。对于有症状性脑转移瘤的患者，应给予局部治疗（手术、放射手术和/或放射治疗）。对于1 – 4个未切除的脑转移瘤（不包括小细胞癌）患者，建议单独立体定向放射外科（SRS）治疗。对于有一到两个切除的脑转移瘤患者，SRS治疗也是有益的。全脑放射治疗（WBRT）、SRS或其联合治疗对于4个以上未切除脑转移瘤或2个以上切除的脑转移瘤且Karnosky Performance Status (KPS)≥70的患者是可想象的选择。当脑转移瘤无症状时，如果KPS≤50%或KPS < 70，在没有全身治疗选择的情况下，放疗没有任何益处。这些指南后来由ASTRO于2022年完成，其中的建议重点是放射治疗。在东部肿瘤合作组（ECOG）评分在0 – 2之间的患者中，强烈建议SRS用于4个完整脑转移的患者，并有条件地建议5 – 10个完整脑转移瘤的患者。SRS也被推荐用于切除脑转移。当给予WBRT时，推荐海马回避。这些建议如图1所示。
图1。脑转移瘤患者的处理。
基于原发癌症的具体建议可用于有限数目的癌症类型。对于黑色素瘤、人表皮生长受体-2阳性乳腺癌、EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌的脑转移瘤患者，可提供特定的全身治疗方案[3]。对于源自肾细胞癌（RCC）的脑转移瘤，卡博赞替尼是推荐的全身治疗方案。
分级预后评估（GPA）等预后指标的发展有助于根据疾病特异性临床病理特征明确BM患者的预后和预后差异，从而调整治疗态度和治疗方法。然而，除肾癌脑转移瘤的有限数据外，泌尿生殖系统（GU）恶性肿瘤和脑转移瘤患者的指征管理方法和具体结果仍不清楚，主要原因是缺乏疾病特异性数据。
脑转移瘤是一个非常异质性的实体，取决于患者和疾病相关因素。需要深入了解脑转移瘤患者的自然病史和具体特征及其临床结果，以便为患者建立适当的个人管理策略。我们的研究旨在全面记录和分析日内瓦州原发性GU肿瘤脑转移瘤患者的发病率、特征、管理和预后。考虑到几乎所有新诊断的脑转移瘤病变都是在州立大学医院（HUG）处理的，并且该方法意味着HUG神经外科和神经肿瘤学团队的参与，对HUG处理的病例的分析在很大程度上反映了州发病率。
方法：
选取1992年1月至2019年12月在日内瓦大学医院治疗的51例患者。我们回顾性地将他们的总生存率与23个变量联系起来。我们用显著变量重复了一个多变量分析。
1. 病人
本项目分析的患者均选自HUG的电子患者数据库。纳入1992年1月至2019年12月在HUG肿瘤科治疗的所有原发性泌尿生殖系统恶性肿瘤（前列腺癌、膀胱癌、肾癌、睾丸癌、阴茎癌）和转移性脑疾病（脑本质癌、脑膜癌或两者兼有）的成年患者（年龄≥18岁的男性和女性）。
由HUG癌症中心数据分析小组代表我们使用不同GU原发性恶性病理（前列腺癌C81、尿路上皮癌C65-C68、睾丸癌C62、肾癌C64、阴茎癌C80）的ICDO-O分类代码，结合“脑转移”或“脑肿瘤”术语，对电子病历（EPR）进行编码检索。根据上述研究标准对确定的病例进行筛选。
所有在世患者均获得了数据使用的知情同意。使用HUG一般知情同意书。该研究是泌尿生殖系统肿瘤脑转移的大型多中心项目（brain – GU项目）的一部分，获得了日内瓦州当地研究委员会的批准（CCER 2017-01662）。对于已故患者，我们被允许使用他们的数据，除非他们的EPR中提到他们拒绝分享他们的数据用于医学研究。
2. 数据收集
收集患者人口统计学、初始诊断和脑转移诊断时的临床病理特征、脑转移数量和定位、脑转移诊断时的症状、脑转移治疗方式、肿瘤评估和生存结局数据（总生存期[OS]、无进展生存期[PFS]、从初始诊断和转移性GU癌诊断到脑转移的时间[TTBM]、脑转移期（PFS）、颅外转移期（PFS））。总生存期定义为从诊断出脑转移性疾病到死亡（任何原因）或患者失去随访的时间。无进展生存期定义为从脑转移性疾病的诊断到进展日期或直到死亡（任何原因）的时间。
数据提取采用HUG EPR系统。为每种GU类型创建了专用的Excel形式数据库，以便进行数据收集。在第二轮数据验证时进行数据注释和清理。使用名为“编码表”的编码数据库，通过匿名化确保患者数据安全。参与者的可识别数据（姓名和出生日期）被链接到一个唯一的号码（识别号码），并存储在项目负责人（AP）的HUG PC中名为“识别表”的密码保护文件中。
为了更好地评估日内瓦州GU患者中BM的发病率，我们联系了日内瓦癌症登记处以获得匿名发病率数据。
结果：
泌尿生殖系统（GU）患者脑转移瘤（BMs）的总发病率估计为1.76%（每个原发性GU肿瘤类型范围：0.00-6.65%）。脑转移源自生殖细胞肿瘤2例（3.92%），泌尿上皮细胞癌15例（29.41%），前列腺癌13例（25.49%），肾细胞癌21例（41.18%）；在我们的队列中没有阴茎癌引起的脑转移。BM诊断的中位年龄为67岁（范围：25-92岁）。大多数患者（54%）在初诊断时为IV期疾病，11例患者（22%）在初诊断时为BM。只有6例患者（12%）在BM诊断时无症状。BM诊断后的中位总生存期（OS）为3个月（范围：0-127）。长生存期（OS > 24个月）5例（10%）。OS受患者身体状况和系统治疗的管理显著影响。在没有脑膜癌的情况下，OS受全身治疗和立体定向放射外科的影响。我们还将分级预后评估（GPA）评分应用于我们的队列，并注意到组间的显著差异。
1. 泌尿生殖系统原发性肿瘤脑转移发生率的估计
表1列出了1992年至2019年HUG和2005年至2015年整个日内瓦州GU恶性肿瘤患者的BM发病率。肾癌和尿路上皮癌的男女比例分别为2.3（402对177例）和3.6（738对206例）。
表1。原发性生殖-泌尿肿瘤患者BM的发病率。
2. 患者及疾病特点
从1992年1月到2019年12月，51名患者在HUG接受了GU原发肿瘤BM治疗的评估。其中生殖细胞瘤（GCT） 2例（3.9%），尿路上皮细胞癌（UCC） 15例（29.4%），前列腺癌（PrCa） 13例（25.5%），肾细胞癌（RCC） 21例（41.2%）。由于数据缺失量大，1例在HUG外治疗的PrCa患者被排除在分析之外。在50名患者中，10名（20%）在最初的癌症诊断时患有脑转移。原发性GU肿瘤诊断的中位年龄为64岁，而发展为BM的中位年龄为67岁。中位TTBM为初始诊断后35.5个月，转移性GU疾病后12个月。患者特征见表2。5例患者（10%）的总生存期超过24个月，被认为是长期幸存者。其特点见表3。
表2。总体队列特征。
表3。长寿者的特征。
3.结局
诊断BM后的中位随访（FU）为3个月（范围0-163），只有4例（8%）患者因FU而丢失（初始诊断后无数据）。FU结束时10例（20%）患者存活，36例（72%）患者死亡。中位颅外PFS为1个月（CI: 0.1 – 7.8），脑PFS也为1个月（CI: 0.8 -13.6）。BM诊断的中位生存期从UCC患者的2个月到GCT患者的8.5个月不等，整个队列的中位生存期为3个月（见图2和表4）。GU原发肿瘤的中位生存期无显著差异（p = 0.224，见图3）。
图2。脑转移诊断后的总生存率。
图3。根据生殖-泌尿肿瘤类型诊断脑转移的总生存率。
表4。结果。
4. 预后因素的单因素和多因素分析
单变量分析结果显示，以下变量对OS有显著性影响：BM诊断时的年龄，东部肿瘤合作组（ECOG）的表现状态或BM诊断时的Karnofsky表现状态（KPS），是否存在皮肤转移，BM管理的全身治疗，立体定向放射外科（SRS），手术，最佳支持治疗（BSC），颅外PFS和脑PFS（表5）。我们评估了BM病变数量对无肿瘤性脑膜炎患者的预后能力，以及单个BM的存在显着改善了OS (p = 0.016，Hr = 0.305)。
表5。单变量分析。
由于ECOG PS和Karnofsky Performance Status亚组重新划分相同，我们只提供ECOG PS的数据。通过多因素分析，ECOG PS 0-1 (HR = 0.190；95% ci: 0.048-0.760；p = 0.019)和给予全身治疗(HR = 0.335；95% ci: 0.115-0.977；P = 0.045)。对于非肿瘤性脑膜炎患者亚队列，SRS也改善了OS (HR: 0.095；95% ci: 0.011-0.845；p = 0.035)（表6）。
表6。总生存率的多变量分析。
5. 原始分级预后评估评分的实施
大多数患者（23 / 50）属于预后不良组（评分：0-1），中位生存期为2个月。预后最佳组无患者（评分：3.5-4）。组间差异如图4所示（p < 0.000）。
图4。根据分级预后评估评分诊断脑转移后的总生存率。
讨论：
1. HUG/Geneva Canton经验
我们的研究提供了日内瓦州原发性GU肿瘤患者BM的详细描述。这是关于瑞士人群发病率、管理和结果的第一份综合报告，据我们所知，这是国际文献中关于生殖-泌尿系统恶性肿瘤的BM的第一份集体报告。
本研究的BM发病率（表1）与文献报道相当，其范围如下：GCT为0.5-2.6% ，UCC为0.25-7%，PrCa为0.07-2% ，RCC为1.48-11%。
不出所料，大多数患者在初始诊断时表现为晚期，表明肿瘤侵袭性，从初始诊断开始相对较短的中位生存期（28.5个月）也证实了这一点。文献中关于无症状脑转移的发病率资料很少，主要见于肺癌。有趣的是，我们的总体队列中有12%的患者和初始诊断时的BM亚队列中有20%的患者表现为无症状BM，与有症状BM患者相比，他们的生存时间更长（总体队列为5个月对3个月），这与之前关于其他恶性肿瘤的报道一致。
与整体队列相比，我们的长期幸存者组没有年龄差异，但表现出压倒性的良好表现状态（80%的KPS为90-100，而整体队列为26%）和主要发生在晚期复发的独特BM（中位TTBM为50个月）。
我们的研究证实了患者身体状况对GU肿瘤脑转移患者预后的重要影响，与所有主要肿瘤类型的预后指标一致。同样不出所料的是，脑病变的数目影响OS。
在我们的队列中，系统治疗是影响总生存的第二个具有统计学意义的因素。这一发现支持了在这种情况下量身定制的全身治疗的作用，无论是在BM的多模式治疗的背景下，还是在控制颅外疾病的背景下，颅外疾病经常决定这些患者的预后。
当分析仅限于没有脑膜癌的患者时，SRS是显著的，尽管患者人数较少。这一发现支持谨慎选择患者，使用局部模式：表现良好的患者，BM数量有限，无脑膜疾病。
考虑到不同的原发肿瘤类型，本研究的一个主要限制是我们的队列规模小且异质性。事实上，个体亚群中的少数患者不允许对原发性GU肿瘤进行有意义的分析，这种分析有可能突出每种肿瘤类型的复杂性。
2. 泌尿生殖系统恶性肿瘤脑转移的最新进展
在国际文献中，来自GU基层的关于BM管理的数据有限，大多是小病例系列的形式。存在脑转移导致生殖细胞肿瘤被归类为预后不良。肺外内脏转移和纵隔原发灶发生脑转移的风险较高。前期，脑转移占晚期GCT的2-3%，占预后不良GCT 的10-15%。其3年OS是45-50%。复发的脑转移瘤预后更差，只有在个别病例中通过多模式治疗才能治愈（3年生存率25-30%，5年生存率2-5%）。预后因素包括多发性脑转移和存在肝或骨转移。在最初诊断为脑转移瘤的患者中，存在原发性纵隔非精原细胞瘤癌，也是一个负面预后因素。在复发脑转移瘤的患者中，甲胎蛋白高于100 ng/mL或人绒毛膜促性腺激素高于5000 U/L是另外的不良预后因素。在第二组患者中，高剂量化疗和多模式治疗似乎可以提高生存率。当出现可疑症状、广泛转移（特别是膈上）和HCG水平很高时，建议进行脑MRI诊断。脑复发多发生在头1 – 2年内（≈40%），1年内复发生存率较差。仅在影像学进展（无肿瘤标志物升高）的病例中，脑转移占主导地位（≈55%）。尚不清楚最佳治疗方法，但多模式治疗至关重要，尤其是在复发时。化疗是标准的治疗方法，应在局部治疗前开始化疗。放疗的作用尚不明确，它可能导致晚期神经毒性。SRS适用于化疗后（或化疗期间）不可切除或非常小的孤立残余脑转移，而WBRT应避免。手术是一种相对罕见的情况，保留在可接近的，孤立的，或有限的残留肿块，化疗后颅外反应良好，标记物正常化。正在进行的临床试验已经评估了其他方法，包括免疫疗法，迄今为止疗效中等。
由于转移性尿路上皮肿瘤中转移性脑转移的罕见，文献中关于转移性尿路上皮肿瘤转移的数据有限，主要包括病例报告或有限的系列，普遍证实转移性脑转移预后较差。在大多数情况下，这些症状在诊断时是有症状的。其中最大的一项研究（169例患者）报道了膀胱癌脑转移患者的预后图，表明化疗对这些患者的生存获益最大[37]。脑转移瘤切除术仍然存在争议，并且仅用于在控制颅外疾病的情况下，在表现良好的患者中进行独特的病变。2023年，一组患者接受强制维多汀治疗的病例系列显示出良好的效果。
脑实质转移和脑轻脑膜疾病与前列腺癌的相关性很少见，表现较晚，预后较差，通常是由于该疾病的神经内分泌克隆分化所致。然而，前列腺癌患者的颅骨转移经常会通过连续性引起邻近硬脑膜的反应或侵犯（硬脑膜转移）。
RCC脑转移患者的总生存期为6 – 10个月。关于晚期肾细胞癌管理的建议近年来不断发展。CaboPoint试验的中间结果鼓励在检查点抑制剂进展后的晚期RCC中使用卡博赞替尼。最近的一项研究证实了其靶向脑转移瘤的有效性，颅内反应率为55%，中位总生存期为16个月。正在进行的研究正在评估nivolumab与ipilimumab和cabonzantinib在未经治疗的RCC脑转移患者中的安全性和有效性。
结论：
实体瘤脑转移并不是一种统一的疾病，患者预后差异很大。泌尿生殖系统恶性肿瘤合并脑转移的最佳治疗方法尚不清楚，需要进一步研究。
人们越来越认识到，来自实体瘤的脑转移并不是一种统一的疾病，它们也不像颅外转移性疾病一样受到相同的管理和结果原则的约束。尚不清楚泌尿生殖系统恶性肿瘤和脑转移患者的最佳治疗方法和具体结果，主要是由于缺乏疾病特异性数据。尽管其发病率传统上被低估，但脑转移瘤影响了多达三分之一的成年癌症患者，是重要的公共卫生负担，其发生率是恶性原发性脑肿瘤的10倍。随着肿瘤学家面对越来越多的GU癌原发脑转移患者，需要深入了解脑转移患者的自然病史和特定特征及其临床结果，以便为患者建立适当的个体管理策略。我们的项目就是朝着这个方向发展的，并提供了对瑞士现实的第一个见解。然而，鉴于这些患者的罕见性，需要大型多中心国际项目，包括汇集数据分析，以正确评估管理方法，确定共识，并优化结果。